李 楠，龐穩(wěn)泰，王虎城，金鑫瑤，王可儀，胡海殷，歐 益，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

腦梗死是當(dāng)今社會3大死亡原因之一[1-2]，而腦梗死急性期（又稱急性缺血性腦卒中）是最常見的卒中類型[3]，是以腦組織急性缺血導(dǎo)致腦壞死的急性腦血管疾病[4]，占中國腦卒中69.6%～70.8%[5-6]。隨著社會老齡化，其發(fā)病率逐漸成上升趨勢[7]，對健康的危害極大。中醫(yī)藥防治腦梗死急性期歷史悠久，同時其前景廣闊。尤其在臨床上中成藥防治腦梗死急性期療效更為顯著[8]。但有研究表明中醫(yī)藥臨床試驗研究存在結(jié)局指標報告名稱不統(tǒng)一，不規(guī)范，指標使用差異大等問題[9]。而中成藥治療腦梗死急性期報告結(jié)局指標的情況如何還沒有相應(yīng)的研究。本研究旨在通過對中成藥治療腦梗死急性期的隨機對照試驗（RCT）進行分析，收集研究中采用的結(jié)局指標并分析目前指標存在的問題，以期為構(gòu)建核心指標集奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 1）研究類型：RCT。2）研究對象：明確符合腦梗死急性期診斷的患者。3）干預(yù)措施：中成藥或中成藥聯(lián)合其他藥物，對照措施不做限制。4）結(jié)局指標：提取納入研究采用的所有結(jié)局指標。

1.1.2 排除標準 1）合并其他疾病的研究。2）以湯劑、針灸、推拿、穴位貼敷、康復(fù)治療等為干預(yù)措施的研究。3）重復(fù)發(fā)表的研究、學(xué)位論文、會議論文。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed、Pubmed）、Cochrane Library、Emabse和Web of Science 7個數(shù)據(jù)庫。以2018年發(fā)表的研究為樣本。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。英文檢索詞包括：cerebral infarction，ischemic stroke，acute，random，RCT，randomized controlled trial；中文檢索詞包括：腦梗死、缺血性腦卒中、腦梗死、缺血性中風(fēng)、急性、隨機。為了避免漏檢，未對干預(yù)措施進行限定。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者嚴格按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如遇分歧，與第3名研究者進行討論解決，文獻原文缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系并補充。采用Access軟件設(shè)計的表格進行資料提取，提取信息主要包括：1）納入研究的基本信息，包括文題、作者、單位、發(fā)表雜志等。2）研究對象的基線特征，包括人口學(xué)特征如例數(shù)、年齡、性別等，以及臨床特征如病程、中醫(yī)證候等。3）干預(yù)措施，包括藥物名稱、療程、頻次、用量等相關(guān)細節(jié)。4）結(jié)局指標、指標資料類型及測量時點。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 初檢獲得4 990個相關(guān)研究，根據(jù)納入排除標準，經(jīng)過初篩以及復(fù)篩最終納入63個RCT，均為中文文獻，文獻檢索流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 63個RCT研究中共包含6 397位患者，年齡18～97歲。樣本量大小為40～360例，平均每項研究的樣本量為101例。報告病程的研究有33項（33/63，52.4%），具體病程為1 h～14 d，30個研究未報告病程。干預(yù)措施為口服中成藥和注射劑，分別為17個和45個RCT，另有1個RCT采用口服中成藥與注射劑聯(lián)合使用。僅有1個研究未報告療程，其余62個研究均報告了療程。療程跨度為7 d～6個月，具體分布為：≤2周37個（59.7%），2～4周（包含 4周）12個（19.4%），4～6周（包含6周）7個（11.3%），6周～6個月（包含6個月）6個（9.7%）。

2.3 結(jié)局指標

2.3.1 指標域 納入研究共采用96個結(jié)局指標，單個研究指標數(shù)量最少為1，最多為14個，平均每個研究結(jié)局指標的數(shù)量為5個。以指標的功能屬性為依據(jù)，將收集到的結(jié)局指標分別對中醫(yī)癥狀/證候、癥狀體征、理化檢查、生活質(zhì)量、遠期預(yù)后、經(jīng)濟學(xué)評估和安全性事件7個域進行歸類。見圖2。

2.3.2 指標頻次 排前10位的結(jié)局指標依次為：臨床療效（85.7%）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[10]（NIHSS）（61.9%）、血漿中纖維蛋白原（FIB）（25.4%）、白細胞介素 6（IL-6）（22.2%）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（20.6%）、不良反應(yīng)（19.0%）、日常生活活動（ADL）量表[11-12]（17.5%）、紅細胞壓積（HCT）（14.3%）、血漿黏度（PV）（14.3%）以及日常生活活動能力量表（Barthel）評分[13]（12.7%）。在指標選擇時，30個研究同時應(yīng)用臨床療效與NIHSS評分2個指標；9個研究同時應(yīng)用臨床療效、NIHSS評分及FIB 3個指標；5個研究同時應(yīng)用臨床療效、NIHSS評分、IL-6、TNF-α 4 個指標。見表 1、表 2。

2.4 指標資料類型 96個結(jié)局指標中，2個結(jié)局指標（臨床療效、不良反應(yīng)）為計數(shù)資料，剩余94個結(jié)局指標為計量資料。

2.5 測量時點 頻次排名前5位的指標測量時間點如下。1）臨床療效：54項研究選擇15個測量時點，其中將近半數(shù)（48.15%）的研究的測量時點選擇治療2周后，其次為4周后，其中有3項研究的測量時點不詳。2）NIHSS評分：39項研究選擇了16個測量時點，超半數(shù)（53.85%）的研究測量時點選擇治療2周后，其次為治療2周后（10.26%）和治療15 d后（10.26%），其中有2項研究測量時點不詳。3）FIB：16項研究的測量時點為治療10 d～3個月，其中以2周（50%）和4周（18.75%）的測量時點較多。4）IL-6：14項研究中測量時點選擇治療2周后頻次最高。5）TNF-α：13項研究選擇TNF-α作為結(jié)局指標，其中選擇治療2周后的測量時點最多，其他測量時點較少。見表3。

3 討論

本次研究發(fā)現(xiàn)，中成藥治療腦梗死急性期RCT采用的結(jié)局指標存在以下問題：1）指標數(shù)量跨度大，且缺少中醫(yī)特色指標。63個研究中共有96個結(jié)局指標，單個研究的結(jié)局指標少則1個，多則14個，且96個結(jié)局指標中中醫(yī)特色指標使用率不足5%，由于結(jié)局指標報告的種類繁多，對于報告較少的結(jié)局指標，二次研究不能對其進行合并，易造成科研成果的浪費，同時建議多關(guān)注中醫(yī)特色結(jié)局指標。

2）連續(xù)變量轉(zhuǎn)化為分類變量報告且指標表達不規(guī)范。如臨床療效轉(zhuǎn)化為等級資料，以顯效、有效、無效等級別呈現(xiàn)，以總有效率的形式轉(zhuǎn)化為百分率，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為等級變量減少了資料的信息量，從而造成統(tǒng)計學(xué)檢驗的敏感度或把握度下降，且判斷臨床有效參照的標準不統(tǒng)一，同時納入的研究在臨床總有效率方面以臨床療效、治療效果、療效觀察、臨床治療效果以及患者療效等多種方式表達，易給做二次研究的研究者合并指標時造成困擾，建議連續(xù)變量轉(zhuǎn)化為分類變量轉(zhuǎn)換時，保留和報告原有資料結(jié)果，同時建議規(guī)范指標名稱。

3）不同研究的同一指標測量時點繁多。如臨床療效的測量時點多達15個，其中最早測量時點為治療1周后，最晚測量時點為6個月，時間跨度大，測量時點不同，尤其是時點跨度較大的研究，指標結(jié)果也隨之不同，這樣，二次研究無法對此進行合并，即使合并后，其合并的結(jié)果誤差較大，建議確定核心指標的同時，也要選擇特定的測量時點[14]。

本研究分別按照中醫(yī)癥狀／證候、癥狀體征、理化檢測、生活質(zhì)量、遠期預(yù)后、經(jīng)濟學(xué)評估、安全性事件7個功能屬性進行分類，整理為樹狀圖，為指標域和條目池的形成奠定基礎(chǔ)。

本研究的不足在于納入文獻均為RCT，缺少對其他臨床研究如：病例報告、臨床對照試驗指標分析，且納入研究均為2018年發(fā)表的文獻，樣本不具代表性。下一步，將按照核心指標集（COMET）工作組制定的核心指標集研制規(guī)范（COS-STAD）[15-17]，擴大樣本量、年份、臨床試驗類型及干預(yù)劑型，開展問卷調(diào)查，開展更全面完善的指標域研究。

表1 使用率排名前10的指標Tab.1 Top 10 indicators of utilization rate

表2 指標組合使用情況Tab.2 Usage situation of indicator combination

表3 頻次排名前5位的指標測量時點統(tǒng)計表Tab.3 Statistics of measurement time points of the top 5 indicators in frequency