周倩倩，郭明娃

（1.東營市第二人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，東營 257335；2.東營市第二人民醫(yī)院綜合內(nèi)科，東營 257335）

原發(fā)性高血壓是一種臨床常見的慢性心血管綜合征，大多在測量血壓時偶然間被發(fā)現(xiàn)，具有發(fā)病隱匿、進展緩慢的特點，但隨著病情的進展會導致腎臟小動脈硬化，管壁增厚，導致腎實質(zhì)缺血、腎單位萎縮等[1]。腎損害進一步加劇血壓的波動，導致治療難度加大[2]。目前，臨床治療高血壓早期腎損害主要采用在血壓（應(yīng)用硝苯地平等）和飲食控制的基礎(chǔ)上給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（如氯沙坦鉀片、纈沙坦等）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物（如卡托普利、西拉普利等），然而由于高血壓腎損害的發(fā)病機制較為復雜，對部分患者的療效并不理想[3]。中醫(yī)認為，高血壓早期腎損害為本虛標實之證，本虛為脾腎氣虛，標實為血瘀、濕濁瘀滯腎絡(luò)，故治療應(yīng)以祛瘀化濕、益氣固表為宜[4]。加味防己黃芪湯的基礎(chǔ)方出自張仲景的《金匱要略》，方中含有黃芪、粉防己、茯苓、白術(shù)、西洋參、丹參、山茱萸、青皮、枳實、砂仁、甘草等多味中藥，具有燥濕利水、健脾益氣、行氣散瘀、祛瘀化濕的作用[5]。本研究探討加味防己黃芪湯聯(lián)合西醫(yī)治療高血壓早期腎損害的臨床療效及安全性，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為符合納入標準的東營市第二人民醫(yī)院100例高血壓早期腎損害患者，納入時間為2017年1月—2019年1月。病例納入標準：1）西醫(yī)診斷標準符合《中國高血壓防治指南》中相關(guān)規(guī)定：收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa，下同）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg，尿 N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β2微球蛋白（β2-MG）及血胱抑素C（CysC）3種指標之一升高或尿微量白蛋白（UmALB）與肌酐（Cr）比值（UACR），男性值≥2.5 mg/mmol，女性值≥3.1 mg/mmol[6]。2）中醫(yī)診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關(guān)規(guī)定[7]，且辨證分型為氣虛濕阻證。3）年齡≥18歲。4）知情同意的患者。病例排除標準：1）繼發(fā)性高血壓患者。2）極高危高血壓患者。3）伴有自身免疫性疾病、糖尿病腎病、原發(fā)性腎臟疾病等患者。4）伴有血液、呼吸、消化、腦血管等疾病患者。5）認知功能障礙患者。6）妊娠或哺乳期婦女。7）無法堅持完成試驗的患者。本研究經(jīng)本院倫理會批準實施。采用隨機數(shù)字表法，隨機將病例分為對照組和觀察組，各50例。其中觀察組男30例，女20例；年齡50～68歲，平均（57.85±5.36）歲；高血壓病程 5～9年，平均（7.05±1.96）年；血壓分級：Ⅰ級 14例，Ⅱ級20例，Ⅲ級16例。對照組男28例，女22例；年齡52～70歲，平均（58.11±5.64）歲；高血壓病程 4～9年，平均（6.97±2.11）年；血壓分級：Ⅰ級 16例，Ⅱ級19例，Ⅲ級15例。兩組一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)護理，包括低脂低鹽飲食、限制能量攝入、禁煙禁酒、適當運動等。對照組給予常規(guī)西藥治療，具體為：硝苯地平緩釋片（購自廣東環(huán)球制藥有限公司，規(guī)格10 mg/片，生產(chǎn)批號 20161105），口服，每次 30 mg，每日 1 次；氯沙坦鉀片（購自揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司，規(guī)格 50 mg/片，生產(chǎn)批號 20160817），口服，每次50 mg，每日1次。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予加味防己黃芪湯治療，方中含有黃芪30 g，粉防己15 g，茯苓 20 g，白術(shù) 15 g，西洋參 15 g，丹參 15 g，山茱萸 10 g，青皮 10 g，枳實 10 g，砂仁 6 g，甘草5 g，頭脹肢沉、全身困倦者加陳皮10 g，澤瀉10 g，法半夏10 g，膝軟腰酸者加桑寄生20 g，杜仲10 g，夜尿頻、肢冷者加肉桂10 g，金櫻子10 g，芡實10 g，加水煎至300 mL，分早晚兩次溫服，每日1劑。兩組均給予治療3個月。

1.3 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]來制定氣虛濕阻證的評分標準，主癥有頭痛、眩暈、胸悶脘痞、神疲乏力，次癥有膝軟、腰酸、惡心嘔吐、少氣懶言、食少納呆、自汗易感昌、頭脹肢沉、全身困倦、夜尿頻、脈沉細緩、舌苔白膩，主癥由無、輕、中、重評分為 0、2、4、6 分，次癥由無、輕、中、重評分為0、1、2、3分，計算主癥和次癥總評分即為中醫(yī)癥狀評分。

臨床療效主要分為3個等級，具體為：1）顯效：臨床癥狀明顯減輕，中醫(yī)癥狀評分減少≥70%。2）有效：臨床癥狀有所減輕，30%≤中醫(yī)癥狀評分減少＜70%。3）無效：臨床癥狀無改善甚至加重，中醫(yī)癥狀評分減少＜30%?？傆行?顯效和有效例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 檢測指標 1）比較兩組治療前后的中醫(yī)癥狀評分。2）記錄并比較兩組治療前后的動態(tài)血壓，包括24 h收縮壓標準差（24 h SSD）、24 h舒張壓標準差（24 h DSD）、24 h平均收縮壓（24 h SBP）及 24 h平均舒張壓（24 h DBP），檢測采用德國 MOBIL GRAPH 24 hABP-CONTROL 24 h動態(tài)血壓監(jiān)測儀。3）采集兩組患者治療前后清晨空腹狀態(tài)下的尿液和靜脈血，檢測并比較兩組治療前后的UmALB、β2-MG、NAG及 CysC水平，檢測均采用日本Olympus公司的全自動生化分析儀。4）檢測并比較兩組治療前后的血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）水平，檢測均采用購自上海恒遠生物科技有限公司的雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒。

1.5 安全性評價 觀察治療期間所有納入病例不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 數(shù)據(jù)處理 使用軟件SPSS 23.0進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗。組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用 χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組的臨床總有效率為90.00%（45/50），明顯高于對照組的 70%（35/50），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups 例（%）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分、動態(tài)血壓水平比較 兩組治療后中醫(yī)證候評分、24 h SSD、24 h DSD、24 h SBP及24 h DBP均明顯低于治療前（P＜0.05），同時觀察組治療后上述指標明顯低于對照組（P＜0.05）。見表 2。

2.3 兩組治療前后UmALB、β2-MG、NAG及 CysC水平比較 兩組治療后的UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平均明顯低于治療前（P＜0.05），同時觀察組治療后的UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血清 TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平比較 兩組治療后的血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平均明顯低于治療前（P<0.05），同時觀察組治療后的血清 TNF-α、IL-1β、TGF-β1及 PAI-1水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.5 安全性評價 兩組治療期間均無嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生，對照組有1例患者有輕微頭暈，觀察組有1例患者輕微頭暈、1例患者惡心，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05），均給予相應(yīng)的對癥治療后得到緩解，不影響治療。

3 討論

目前，高血壓腎損害的發(fā)病機制尚不明確，研究認為與高血壓、免疫炎癥、代謝綜合征、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活等因素有關(guān)[8]。臨床治療高血壓早期腎損害多針對這些風險因素，再減少尿蛋白的排泄量，保護腎臟，減少心腦血管的發(fā)生率，然而治療缺乏專一性、針對性，對部分患者的療效不佳[9]。中醫(yī)認為，高血壓早期腎損害的始動因素是氣虛，高血壓患者因病程日久，由陽氣亢盛轉(zhuǎn)為腎氣虧虛，從而難以固攝精微，瘀血、濕濁導致腎絡(luò)阻滯，腎失封藏，故治療應(yīng)以固表益氣、祛瘀化濕為宜[10]。加味防己黃芪湯中的君藥為黃芪，有消水利腫、固表益氣、升陽養(yǎng)血之功效；粉防己、茯苓、白術(shù)為臣藥，粉防己有利濕行水之功效，茯苓有健脾滲濕之功效，白術(shù)有燥濕利水、健脾益氣之功效；西洋參、丹參、山茱萸、砂仁為佐藥，西洋參養(yǎng)陰生津、補氣益氣，丹參活血化瘀、通絡(luò)化濕，山茱萸收澀固脫、補益肝腎，青皮具有疏肝理氣、消積化滯之功效，枳實具有行氣散瘀、消積化痰之功效，砂仁溫脾化濕；甘草為使藥，有健脾和中、調(diào)和諸藥之功效，諸藥合用，共同發(fā)揮生津滋陰、固表益氣、行氣散瘀、祛瘀化濕的作用[11]，正好契合高血壓早期腎損害的病機特點。本研究經(jīng)加味防己黃芪湯聯(lián)合西醫(yī)治療患者臨床總有效率更高，治療后中醫(yī)癥狀評分明顯更低，說明加味防己黃芪湯有助于患者臨床癥狀的改善。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分、動態(tài)血壓水平比較（±s）Tab.2 Comparison of TCM syndrome score and ambulatory blood pressure before and after treatment between two groups（±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分、動態(tài)血壓水平比較（±s）Tab.2 Comparison of TCM syndrome score and ambulatory blood pressure before and after treatment between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組例數(shù)5 0觀察組5 0時間節(jié)點 中醫(yī)癥狀評分（分） 2 4 h S S D（m m H g） 2 4 h D S D（m m H g） 2 4 h S B P（m m H g） 2 4 h D B P（m m H g）治療前 2 1.3 0±3.4 4 1 6.5 5±3.1 4 1 1.2 2±2.1 4 1 5 8.3 6±8.4 5 9 7.4 1±5.5 5治療后 1 5.1 9±2.8 2* 1 3.2 7±2.6 1* 9.1 0±1.8 5* 1 3 9.4 4±5.5 4* 9 0.0 5±4.1 1*治療前 2 1.5 1±3.1 7 1 6.4 2±3.8 0 1 1.1 8±2.3 5 1 5 7.7 1±7.7 3 9 7.2 8±4.9 6治療后 8.7 5±2.3 0*# 1 0.4 8±2.0 5*# 7.7 9±1.4 0*# 1 2 8.2 1±4.4 7*# 8 3.3 5±3.0 5*#

表3 兩組治療前后UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平比較（±s）Tab.3 Comparison of UmALB，β2-MG，NAG and CysC levels before and after treatment between two groups（±s）

表3 兩組治療前后UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平比較（±s）Tab.3 Comparison of UmALB，β2-MG，NAG and CysC levels before and after treatment between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組例數(shù)5 0觀察組5 0時間節(jié)點 U m A L B（m g/L） β 2-M G（m g/L） N A G（U/L） C y s C（m g/L）治療前 3 3.1 5±5.5 1 4.5 9±0.7 8 2 3.5 8±4.6 1 2.7 9±0.6 1治療后 2 6.8 8±4.1 2* 3.7 0±0.6 0* 1 2.3 9±3.1 7* 1.6 9±0.5 4*治療前 3 3.0 8±4.7 9 4.5 5±0.8 2 2 3.5 2±4.4 0 2.7 7±0.6 7治療后 2 1.2 7±3.6 5*# 2.9 2±0.5 4*# 8.6 2±2.2 5*# 1.2 0±0.3 1*#

表4 兩組治療前后血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平比較（±s）Tab.4 Comparison of serum TNF-α、IL-1β、TGF-β1 and PAI-1 levels before and after treatment between two groups（±s）

表4 兩組治療前后血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平比較（±s）Tab.4 Comparison of serum TNF-α、IL-1β、TGF-β1 and PAI-1 levels before and after treatment between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組例數(shù)5 0觀察組5 0時間節(jié)點 T N F-α（n g/L） I L-1 β（n g/L） T G F-β 1（μ g/L） P A I-1（μ g/L）治療前 3 1.1 4±4.5 6 1 5.5 8±2.3 0 1 9.1 0±2.2 1 4 2.2 5±6.4 5治療后 2 5.5 6±3.8 0* 1 1.7 9±1.8 5* 1 4.3 5±1.9 5* 3 3.3 4±4.5 1*治療前 3 1.0 8±4.1 3 1 5.4 6±2.1 9 1 9.0 5±2.1 4 4 2.1 9±6.3 0治療后 1 8.8 7±2.6 9*# 8.4 9±1.2 0*# 1 1.6 9±1.3 0*# 2 7.2 0±3.9 6*#

研究表明，血壓的異常波動和晝夜節(jié)律是影響腎損害的重要危險因素，有效控制血壓水平來降低腎小球的高灌注，是防治和減輕高血壓早期腎損害的關(guān)鍵[12]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，防己黃芪湯能夠改善微血管循環(huán)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和血管內(nèi)皮功能，通過多途徑、多靶點來發(fā)揮降低血壓的作用[4]。本研究中觀察組治療后的 24 h SSD、24 h DSD、24 h SBP、24 h DBP水平更低，說明在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用加味防己黃芪湯能夠提高血壓控制效果。

研究表明，腎損害在早期并無尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐等指標的異常，早期腎損害會引起腎小球濾過膜損傷，近曲腎小管重吸收發(fā)生障礙，腎小管功能受損，引起 UmALB、β2-MG、NAG、CysC 等腎功能指標異常，這些指標多用于早期腎損害程度的判斷[13-14]。炎癥因子、趨化因子、致炎細胞等因子相互作用能夠?qū)е卵装Y性損傷，這是導致高血壓早期腎損害的重要機制。TNF-α、IL-1β、TGF-β1 及PAI-1等炎癥因子高表達導致炎癥性損傷，促進高血壓早期腎損害的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的UmALB、β2-MG、NAG及CysC均明顯低于對照組（P＜0.05）。觀察組治療后的血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及 PAI-1水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。提示加味防己黃芪湯聯(lián)合西醫(yī)治療高血壓早期腎損害，能夠明顯減輕腎損傷。另外本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間均無嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生。提示加味防己黃芪湯聯(lián)合西醫(yī)治療高血壓早期腎損害的不良反應(yīng)輕，安全性較好。

綜上所述，加味防己黃芪湯聯(lián)合西醫(yī)治療高血壓早期腎損害的臨床療效顯著，能夠明顯控制血壓水平，減輕腎損害，且安全性較好。