孫瑩杰, 賈 旺，宋丹丹，曹惠鵑

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 麻醉科，遼寧 沈陽 110016；2.秦皇島市婦幼保健院 麻醉科，河北 秦皇島 066000

中圖分類號：R614 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2020.05.17文章編號：2095-5561(2020)05-0375-03

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體，還是一種抗氧化劑，具有干擾自由基生成、清除已生成的自由基、調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝活性等作用。研究發(fā)現(xiàn)，NAC可顯著改善體外循環(huán)心臟手術(shù)患者肺換氣功能和氧合功能[1]，但其保護(hù)機(jī)制尚未明確。本研究觀察NAC對患者肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A(pulmonary surfactant protein A，SP-A)水平及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)等炎癥因子水平的影響，探討NAC對體外循環(huán)引起肺損傷的保護(hù)機(jī)制，為臨床防治體外循環(huán)下心臟手術(shù)后肺功能障礙提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7—10月在體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)的40例患者為研究對象,采用隨機(jī)數(shù)字表法將40例患者分為常規(guī)組(n=20)與NAC組(n=20)。納入標(biāo)準(zhǔn)：全身麻醉體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)患者；年齡40～75歲；美國麻醉師協(xié)會分級Ⅱ～Ⅲ級，紐約心臟病協(xié)會心功能Ⅱ～Ⅲ級，既往無明確藥物過敏史；為初次行心臟手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重冠脈病變,呼吸系統(tǒng)疾病,腦、肝、腎及凝血功能異常。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)類型、主動脈阻斷時間及體外循環(huán)時間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 研究方法 兩組患者入室后均于局部麻醉下行橈動脈穿刺，連續(xù)監(jiān)測動脈血壓。麻醉誘導(dǎo)分別靜脈輸注依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg。行氣管內(nèi)插管機(jī)械通氣，連接Pater Ohmedas/5多功能麻醉監(jiān)護(hù)儀(美國，GE公司)行麻醉氣體監(jiān)測，吸入氧氣濃度為70%，潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率10～12次/min，吸呼比為1∶2，保持呼吸末二氧化碳分壓在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，并置入Swan-ganz四腔漂浮導(dǎo)管，監(jiān)測中心靜脈壓、肺動脈壓和肺動脈楔壓。術(shù)中吸入1%～2%七氟醚并持續(xù)靜脈泵注丙泊酚4～6 mg/(kg·h)，間斷靜脈輸注舒芬太尼、羅庫溴銨維持麻醉。NAC組在麻醉誘導(dǎo)后、體外循環(huán)前靜脈注射NAC 100 mg/kg，體外循環(huán)開始后持續(xù)靜脈注射NAC 40 mg/kg直至術(shù)畢。常規(guī)組給予同等劑量生理鹽水靜脈注射。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于麻醉誘導(dǎo)后(T0)、體外循環(huán)前(T1)、主動脈開放后30 min(T2)、術(shù)畢關(guān)胸后(T3)以及術(shù)后6 h (T4)、24 h(T5)、48 h(T6)時間點(diǎn)經(jīng)靜脈采血3 ml,3 000 r/min分離出血漿，放置于-79℃深低溫冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿SP-A、TNF-α和IL-6水平。SP-A試劑盒由丹麥Antibody Shop公司提供，TNF-α和IL-6試劑盒由北京晶美生物公司提供。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血漿SP-A蛋白水平比較 兩組患者T2、T3、T4、T5、T6各時間點(diǎn)血漿SP-A水平均較T0時間點(diǎn)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且在T4時間點(diǎn)達(dá)高峰。T0、T1、T6時間點(diǎn)，兩組患者血漿SP-A比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NAC組患者T2、T3、T4、T5各時間點(diǎn)血漿SP-A均明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血漿SP-A蛋白水平比較濃度/ng·L-1)

2.2 兩組患者TNF-α、IL-6水平比較 兩組患者T2、T3、T4、T5各時間點(diǎn)TNF-α、IL-6水平均較T0時間點(diǎn)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且在T2時間點(diǎn)達(dá)高峰。T0、T1、T6時間點(diǎn)，兩組患者TNF-α、IL-6比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NAC組患者T2、T3、T4、T5各時間點(diǎn)TNF-α、IL-6均明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血漿TNF-α、IL-6水平比較濃度/ng·L-1)

3 討論

體外循環(huán)誘發(fā)的肺損傷是心臟手術(shù)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者臨床轉(zhuǎn)歸。早期發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)導(dǎo)致的肺損傷并判斷嚴(yán)重程度是研究的重點(diǎn)。肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(surfactant protein,SP)是維持肺泡表面活性物質(zhì)穩(wěn)定和發(fā)揮正常生理功能的基礎(chǔ)物質(zhì)，其中，以SP-A含量最高[2]。 SP-A具有肺部特異性，在Ⅱ型肺泡上皮中表達(dá)強(qiáng)烈、信號豐富[3]。SP-A在肺泡中可通過結(jié)合表面活性磷脂、肺泡巨噬細(xì)胞、病原體和上皮細(xì)胞來維持表面活性物質(zhì)的穩(wěn)定性和肺穩(wěn)態(tài)，在調(diào)節(jié)免疫、降低炎性反應(yīng)及維持正常肺功能方面起重要作用[4-5]。Friedrich等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在體外循環(huán)初始階段氣管吸取物中表面物質(zhì)總蛋白和磷脂濃度增加,停止體外循環(huán)后4 h逐漸降至基礎(chǔ)值的50%左右,術(shù)后24 h內(nèi)逐漸恢復(fù)。另有研究報道，在體外循環(huán)心臟手術(shù)后血漿中SP-A的濃度呈時間依賴性遞增,其中，術(shù)后12、72 h表現(xiàn)為2個增長點(diǎn)，且術(shù)后12 h的濃度與ICU滯留時間有很強(qiáng)的相關(guān)性[7]。

血液與體外循環(huán)儀器管路接觸后激活補(bǔ)體、血細(xì)胞、炎癥細(xì)胞，釋放炎癥因子、趨化因子、蛋白酶與活性氧，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞損傷[8]。體外循環(huán)激發(fā)的全身炎性反應(yīng)及缺血再灌注損傷可導(dǎo)致肺組織缺血、缺氧，肺泡上皮-毛細(xì)血管內(nèi)皮屏障被破壞，肺泡毛細(xì)血管膜通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致支氣管肺泡灌洗液和血漿SP-A含量升高[9]；同時，致SP合成減少，肺泡表面SP-A水平下降。支氣管肺泡灌洗液和血漿SP-A水平可呈現(xiàn)雙相變化，聯(lián)合檢測支氣管肺泡灌洗液和血漿SP-A水平可能更具有臨床指導(dǎo)意義。本研究因受條件限制，僅取患者血漿進(jìn)行檢測分析。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者血漿SP-A在主動脈開放30 min時即出現(xiàn)升高，術(shù)后6 h達(dá)峰值，術(shù)后24 h雖有回落但仍高于體外循環(huán)前基礎(chǔ)水平，提示體外循環(huán)所誘發(fā)的肺損傷可持續(xù)到術(shù)后24 h或更長時間。

本研究結(jié)果表明，NAC組患者血漿SP-A、TNF-α、IL-6水平在主動脈開放30 min、術(shù)畢關(guān)胸后、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h均低于常規(guī)組。這提示NAC可在一定程度上抑制體外循環(huán)期間及體外循環(huán)后炎性因子TNF-α、IL-6釋放，有效降低體外循環(huán)引發(fā)的炎性反應(yīng)，減輕肺組織損傷程度，在一定程度上改善肺氣血屏障，減輕體外循環(huán)導(dǎo)致的肺損傷。既往研究表明，NAC可通過抑制肺組織核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的表達(dá)、下調(diào)促炎性細(xì)胞因子TNF-α等過表達(dá)，減少多形核白細(xì)胞趨化的作用[10-11]。NAC在體外循環(huán)中調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的釋放是否與NF-κB信號傳導(dǎo)通路有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，NAC可降低體外循環(huán)心臟手術(shù)患者血漿SP-A水平，可能減輕體外循環(huán)導(dǎo)致的肺損傷。其機(jī)制與NAC降低TNF-α、IL-6的釋放、抑制體外循環(huán)引起的全身炎性反應(yīng)有關(guān)。