羅鈺填，呂常艷，劉振密，劉雪燕

深圳市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 518000

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，各種病原體感染致體內(nèi)炎癥水平失控，引起器官結(jié)構(gòu)和功能的損傷，其病情進(jìn)展迅速，如不及時(shí)干預(yù)會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征，甚至死亡[1]。膿毒癥的病死率均較高，隨著抗感染治療及重癥監(jiān)護(hù)病房的規(guī)范，其病死率得以控制，但并未明顯下降[2]。因此，準(zhǔn)確評估患者病情及預(yù)后對膿毒癥的治療有重要的臨床意義。目前，危重病患者病情評估主要采用急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health status scoring system，APACHEⅡ)、序貫器官衰竭評估等[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，一些炎癥相關(guān)因子如降鈣素原(procalcitonin，PCT)、高遷移率族蛋白1(high mobility group protein 1，HMGB1)、乳酸(lactic acid，LAC)、超敏 C 反應(yīng)蛋白等在成年膿毒癥患者的早期診斷中具有一定的價(jià)值[4-6]，但這些指標(biāo)對于患者預(yù)后評估的研究不足。因此，本研究旨在探討血HMGB1、LAC及PCT水平對膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及28 d預(yù)后的評估價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取深圳市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科自2017年1月至2019年1月收治的86例膿毒癥患者為研究對象。根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度[7]分為膿毒癥組(n=65)和膿毒癥休克組(n=21)。膿毒癥組：男性41例，女性24例；年齡38～85歲，平均年齡(61.83±12.16)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(22.34±2.25)kg/m2。膿毒癥休克組：男性14例，女性7例；年齡42～83歲，平均年齡(63.19±14.29)歲；BMI(22.16±1.73)kg/m2。兩組患者在年齡、性別、BMI等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。根據(jù)患者入院28 d的生存結(jié)局分為存活組(n=64)與死亡組(n=22)。存活組：男性40例，女性24例；年齡41～85歲，平均年齡(62.43±10.72)歲；BMI(22.32±2.51)kg/m2。死亡組：男性15例，女性7例；年齡38～83歲，平均年齡(62.91±12.47)歲；BMI(21.39±2.28)kg/m2。兩組患者在年齡、性別比例等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)年齡>18歲；(3)急診重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit，ICU)住院時(shí)間>3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診膿毒癥至轉(zhuǎn)入ICU≤24 h；(2)心源性休克；(3)合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病等；(4)活動(dòng)性大出血；(5)存在其他影響血HMGB1、LAC及PCT水平的因素；(6)妊娠、哺乳期婦女。

1.3 研究方法 HMGB1、LAC及PCT水平的檢測：患者于清晨空腹抽取外周靜脈血5 ml，分別分離其血漿和血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清HMGB1、PCT水平，ELISA試劑盒購自上海恒斐生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟進(jìn)行操作。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼奧林巴斯，型號(hào)：AU680)檢測血漿LAC水平，試劑盒購自上海恒斐生物科技有限公司?；颊呷朐?4 h內(nèi)，收集患者的一般資料(年齡、性別、病因、體溫、感染部位等)，采用APACHE Ⅱ評估患者疾病的危重情況[8]。隨訪觀察患者入院28 d轉(zhuǎn)歸情況，每4 d隨訪1次，記錄患者存活或死亡情況。

2 結(jié)果

2.1 不同嚴(yán)重程度患者血清HMGB1、PCT及血漿LAC水平的比較 膿毒癥休克組患者HMGB1、LAC、PCT水平及APACHEⅡ評分均明顯高于膿毒癥組，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同嚴(yán)重程度患者血清HMGB1、PCT及血漿LAC水平的比較

2.2 血清HMGB1、PCT、血漿LAC與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，患者血清HMGB1、PCT及血漿LAC分別與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)(r=0.416、0.527、0.459，P=0.011、P<0.001、P=0.006)。

2.3 不同預(yù)后患者血清HMGB1、PCT及血漿LAC水平的比較 死亡組患者HMGB1、LAC及PCT水平明顯高于存活組，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同預(yù)后患者血清HMGB1、PCT及血漿LAC水平的比較

2.4 血清HMGB1、PCT及血漿LAC對患者預(yù)后的評估價(jià)值 采用ROC分析HMGB1、LAC及PCT水平對患者28 d預(yù)后情況的評估價(jià)值，并計(jì)算AUC值。見表3、圖1。HMGB1、LAC及PCT水平的AUC分別為0.759、0.800、0.764；當(dāng)HMGB1≥1.12 μg/L時(shí)，靈敏度為68.20%，特異度為79.70%；當(dāng)LAC≥3.27 mmol/L時(shí)，靈敏度為54.50%，特異度為93.70%；當(dāng)PCT≥12.93 ng/ml時(shí)，靈敏度為72.70%，特異度為76.60%。聯(lián)合上述指標(biāo)檢測AUC為0.954，靈敏度為86.40%，特異度為92.20%。

表3 血清HMGB1、PCT及血漿LAC對患者預(yù)后的評估價(jià)值

3 討論

膿毒癥的病理過程復(fù)雜，涉及大量基因、細(xì)胞及因子，但有研究表明，病原體通過過度活化天然免疫細(xì)胞，釋放大量促炎因子和趨化因子，從而導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生[9]。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，多種生物標(biāo)志物被證實(shí)在膿毒癥的早期診斷、病情及預(yù)后判斷中有重要的臨床意義，如PCT、白介素、HMGB1、LAC等[10-12]。APACHEⅡ評分是主要用于評估ICU患者疾病嚴(yán)重程度及生存狀況的指標(biāo)，同樣適用于膿毒癥患者，但因該評分的計(jì)算需要多項(xiàng)數(shù)據(jù)，在急診膿毒癥患者的應(yīng)用中有一定的局限性[13]。HMGB1是一種細(xì)胞核非組蛋白，在真核細(xì)胞中廣泛表達(dá)，其通過與DNA相互作用參與基因的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)、修復(fù)及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等過程。當(dāng)細(xì)胞受刺激時(shí)，會(huì)釋放大量的HMGB1，加速炎癥反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)，促炎因子會(huì)正反饋性誘導(dǎo)HMGB1的分泌，從而造成機(jī)體持久、失控的全身炎性反應(yīng)，促進(jìn)膿毒癥的發(fā)生發(fā)展[14]。崔文娟等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1在膿毒癥及相關(guān)的急性腎損傷中有重要的診斷及預(yù)后評估價(jià)值。LAC是葡萄糖的無氧代謝產(chǎn)物，當(dāng)組織出現(xiàn)低灌注、缺氧時(shí)，如果肝等器官無法完全代謝LAC時(shí)，其容易在體內(nèi)堆積，出現(xiàn)高LAC血癥，其水平可以反映膿毒癥患者組織的灌注能力[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者由于有效循環(huán)不足，尤其是膿毒癥休克患者，其血LAC水平大幅升高，但經(jīng)改善微循環(huán)治療后，LAC可逐漸下降，因此，LAC可用于膿毒癥患者病情評估和預(yù)后預(yù)測[17]。PCT是甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素前肽物質(zhì)，其在細(xì)菌性感染疾病中急劇升高，而在其他病原體感染中僅輕度升高，已廣泛應(yīng)用于膿毒癥的診斷及病原體鑒別診斷。另外，有研究表明，PCT可作為膿毒癥預(yù)后評估的一種生物學(xué)標(biāo)志，指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用。Poddar等[18]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者在病發(fā)前3 d，血清PCT水平呈下降趨勢，其28 d預(yù)后良好。

本研究結(jié)果顯示，不同病情嚴(yán)重程度的膿毒癥患者血清HMGB1、PCT及血漿LAC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這提示，血HMGB1、LAC及PCT對膿毒癥患者的病情有一定的判斷作用，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似[19]。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清HMGB1、PCT及血漿LAC水平分別與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)，這進(jìn)一步表明，HMGB1、LAC及PCT水平與膿毒癥患者的危重程度緊密相關(guān)。另外，血HMGB1、LAC及PCT對膿毒癥患者28 d預(yù)后有一定的預(yù)測價(jià)值。但單一的指標(biāo)不足以準(zhǔn)確描述膿毒癥患者的預(yù)后情況，需要聯(lián)合檢測以增加對膿毒癥預(yù)測的靈敏性。本研究結(jié)果顯示，HMGB1、LAC及PCT聯(lián)合檢測在膿毒癥患者預(yù)后評估中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可以利用上述指標(biāo)劃分不同危險(xiǎn)程度的膿毒癥患者，有助于優(yōu)化個(gè)體化的抗感染策略，以改善患者預(yù)后。

綜上所述，血清HMGB1、PCT及血漿LAC均可評估患者膿毒癥病情的嚴(yán)重程度及28 d預(yù)后，但聯(lián)合檢測的應(yīng)用價(jià)值更高，這為患者的臨床診治提供新方向。但本研究尚存在一些不足之處：(1)本研究未動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者入院后HMGB1、LAC及PCT水平的變化；(2)本研究為單中心研究，且納入的樣本量較少，今后的工作中還需進(jìn)一步驗(yàn)證HMGB1、LAC及PCT的評估效果。