何 芳 曾彩雯

原發(fā)性肝癌是肝臟最常見的惡性腫瘤，目前在我國發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，并且單純手術治療存在較高的術后轉(zhuǎn)移率及復發(fā)率，因此如何降低原發(fā)性肝癌術后的復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率顯的尤為重要[1-3]。許多研究報道，術中通過腹腔內(nèi)給予化療藥物如順鉑、5-Fu、羥基喜樹堿或緩釋Sinofuan以消除癌細胞從而預防腫瘤的復發(fā)[4]。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是常見的和有效的用于原發(fā)性肝癌的化療藥物，氟尿嘧啶植入劑具有作用持續(xù)時間長，在靶向病變部位能達到最大藥物濃度，而術中植入不通過胃腸道的吸收可減少全身不良反應，在減少藥物流失的同時最大限度地利用藥物。本研究主要觀察氟尿嘧啶植入劑在原發(fā)性肝癌切除術術中使用的有效性及安全性，具體內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月我院收治的資料完整的符合入選標準的原發(fā)性肝癌患者86例。入選標準：①術前所有患者均為首次發(fā)病且臨床診斷為原發(fā)性肝癌；②術前均未接受介入、放射治療及化療性栓塞治療(TACE)；③患者病歷及臨床資料完整。排除標準：①非肝細胞性肝癌；②合并嚴重基礎疾病的患者；③妊娠期、哺乳期患者；④有2種及2種以上的癌癥患者。對照組為接受單純手術治療，觀察組為接受手術切除聯(lián)合術中氟尿嘧啶植入劑治療。觀察組42 例，平均年齡(53.5±9.2)歲。對照組44 例，平均年齡(51.5±10.3)歲。2組患者的一般資料年齡、性別、臨床分期及腫塊大小等方面比較不具有統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較/例

1.2 實驗方法

對照組患者單純接受肝癌腫瘤切除術，觀察組患者在腫瘤切除術的同時取氟尿嘧啶植入劑600 mg，分別播散于肝切部位、局部淋巴引流區(qū)域、網(wǎng)膜組織中。2組患者的均接受相同的術后護理及用藥治療。

1.3 觀察指標

①腫瘤病灶變化：根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的判斷評價標準，分析比較2組患者接受治療后3個月病灶范圍及體積的變化情況；②血清學相關指標：分析比較2組患者手術前及治療后1周血清學相關指標ALT、AST、WBC、AFP、尿素氮及肌酐的變化情況；③免疫功能：觀察2組患者手術前及治療后1周T細胞亞群水平包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+變化情況；④復發(fā)轉(zhuǎn)移率：術后對患者進行隨訪，總時間為2年，術后1年內(nèi)每3月復查1次，以后每半年復查1次，分析比較2組患者術后腫瘤病灶的復發(fā)轉(zhuǎn)移率。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后病灶變化

觀察2組患者治療前后病灶變化情況，觀察組患者術中使用氟尿嘧啶植入劑治療后，CR(33.33%)及 PR(47.62%)均顯著高于對照組患者(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者術后腫瘤病灶差異比較(例，%)

2.2 2組患者治療前后血液學指標比較

分別記錄2組患者術前及術后1周肝腎功能、血常規(guī)、甲胎蛋白值的變化，結(jié)果顯示術前2組患者白細胞計數(shù)、肝腎功能及甲胎蛋白值比較均無顯著性意義(P>0.05)；2組患者術后白細胞計數(shù)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和尿素氮值較術前均有一定升高，但2組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，考慮可能與患者術后應激狀態(tài)及炎癥反應相關。觀察組患者接受氟尿嘧啶植入劑治療后的血清AFP水平明顯低于對照組患者(P<0.05)，表明氟尿嘧啶植入劑對原發(fā)性肝癌的治療具有一定價值。見表3。

表3 2組患者治療前后血液學指標比較

2.3 2組患者治療前后免疫功能T細胞亞群水平比較

分別記錄2組患者術前及術后1周免疫功能T細胞亞群水平的變化，治療前2組患者的T細胞亞群水平不具有統(tǒng)計學差異(P>0.05)，觀察組患者接受術中氟尿嘧啶植入劑治療后，CD4+、CD4+/CD8+ 水平高于對照組，CD8+ 水平低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者接受不同治療方案前后的T細胞亞群水平比較

2.4 2組患者治療前后腫瘤病灶的復發(fā)轉(zhuǎn)移情況

術后隨訪24個月的調(diào)查結(jié)果顯示，2組患者3個月及6個月的復發(fā)轉(zhuǎn)移率無明顯差異(P>0.05)，觀察組患者12個月及24個月后的腫瘤病灶的復發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為4.76%及7.14%，觀察組患者12個月及24個月后腫瘤病灶的復發(fā)轉(zhuǎn)移率均低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較(例，%)

3 討論

原發(fā)性肝癌發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢，并且肝癌手術切除后5年腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移率高達40%～70%，因此肝癌的治療顯得尤為重要[5]。目前肝癌的治療手段相對來說比較多，包括手術、放療、介入等常規(guī)治療，以及射頻消融、瘤內(nèi)無水酒精注射、聚焦超聲熱療等局部治療手段，這些新的治療方法可讓部分患者獲益。目前研究發(fā)現(xiàn)，術前已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生，且微小病灶無法通過手術切除，可能與術后腫瘤早期復發(fā)相關[6]，所有患者術后需要接受密切隨訪。

肝癌術后無瘤及總體生存率未出現(xiàn)明顯的提升，術后復發(fā)轉(zhuǎn)移仍是大多數(shù)肝癌患者術后死亡的重要原因，相關統(tǒng)計顯示肝癌術后5年總體生存率仍僅為15%～40%，術后2年復發(fā)率達60%～80%[7]。姚文娟等通過肝細胞性肝癌術后復發(fā)危險因素的Meta分析顯示[8]，患者術后1年復發(fā)率為38.7%、2年復發(fā)率為57.9%。大量臨床資料表明腫瘤浸入漿膜或手術將剝脫性癌細胞植入腹腔是導致腹腔惡性腫瘤局部復發(fā)及門靜脈系統(tǒng)肝轉(zhuǎn)移的主要原因[9]。外科手術操作和刺激均可以增加癌細胞脫落，腹膜脫落細胞的轉(zhuǎn)移將直接導致患者術后的復發(fā)、死亡及非常低的5年生存率。文獻研究顯示，在原發(fā)病灶切除后，7天內(nèi)殘留的癌細胞對腹腔內(nèi)化療最敏感，因此，這是殺死術后殘留癌細胞和微小轉(zhuǎn)移的最好時間[10]。然而手術后7天內(nèi)，由于體質(zhì)不良和切口愈合不完全易引起嚴重全身反應，該時期患者不適合接受外周靜脈化療，故術中用藥是進行化療的最好時機[11]。術中腹腔內(nèi)植入緩釋制劑具有以下特點：藥物持續(xù)作用時間長，可以持續(xù)幾天、幾個月、甚至幾年；緩慢控制釋放，5-FU緩慢釋放以減少全身毒性；靶向給藥，在目標病灶區(qū)域可達到最高藥物濃度，并且用藥劑量小，可減少全身毒性；有效利用藥物避免肝臟首過效應[12-14]。一項動物實驗表明，氟尿嘧啶靜脈給藥12 h后其藥物濃度降至腫瘤抑制濃度以下，然而氟尿嘧啶緩釋植入劑局部使用240 h后仍然能夠維持有效的抗腫瘤藥物濃度[15]。因此，早期應用局部腹腔內(nèi)緩釋化療可以保持較高的藥物濃度和更長的作用持續(xù)時間，從而實現(xiàn)靶向給藥并降低全身毒性。

目前較多學者推薦在術中使用氟尿嘧啶植入劑進行局部高濃度化療[16]。李珊等研究發(fā)現(xiàn)光動力治療與氟尿嘧啶植入劑聯(lián)合應用能夠更有效地抑制肝腫瘤生長，延長荷瘤小鼠生存期，促進細胞凋亡，且無降低荷瘤小鼠免疫力的風險[17]。徐剛等研究表明術中植入氟尿嘧啶植入劑可有效降低原發(fā)性肝癌患者的術后復發(fā)率，提高原發(fā)性肝癌的治療效果[18]。本次實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者術前及術后各項血液學指標如肝腎功能、血常規(guī)均無顯著性差異(P>0.05)，說明在常規(guī)肝癌切除術中給予氟尿嘧啶植入劑治療安全性較高；觀察組患者接受氟尿嘧啶植入劑治療后的血清AFP水平均明顯低于對照組患者(P<0.05)，而甲胎蛋白(AFP)是公認的肝癌輔助診斷指標，臨床中常用于評價肝癌復發(fā)情況，其水平的高低與腫瘤大小相關，因此AFP 水平可以在一定程度上反映腫瘤的大小[19-20]。由此可見，氟尿嘧啶植入劑對原發(fā)性肝癌的治療具有一定價值。通過比較2組患者術前及術后1周免疫功能T細胞亞群水平發(fā)現(xiàn)，結(jié)果顯示觀察組患者接受治療后的免疫功能明顯改善，說明局部應用氟尿嘧啶植入劑進行高濃度化療有利于患者自身細胞免疫功能的恢復。通過比較2組患者治療后病灶變化、術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率發(fā)現(xiàn)，觀察組患者CR(33.33%)及PR(47.62%)顯著高于對照組患者(P<0.05)；并且觀察組患者12個月及24個月后腫瘤病灶的復發(fā)、轉(zhuǎn)移率明顯低于對照組(P<0.05)。說明術中給予氟尿嘧啶植入劑可有效減少術后早期腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移率，提高患者長期治療效果。

綜上所述，術中給予氟尿嘧啶植入劑可有效降低原發(fā)性肝癌患者術后的復發(fā)、轉(zhuǎn)移率，增強患者免疫力，提高原發(fā)性肝癌的長期治療效果。