陳金虹 張 燕 魯小敏

中晚期食管癌的主要治療方法是放化療和分子靶向治療[1]。研究顯示阿帕替尼可以通過(guò)抑制VEGFR-2(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2)從而影響酪氨酸激酶活性，目前臨床上阿帕替尼在抑制肝癌及胃癌中抑制新生血管方面療效顯著[2]。替吉奧作為臨床常用的抗腫瘤藥物，屬于氟尿嘧啶衍生物類(lèi)，其主要成分包括吉美嘧啶、奧替拉西及替加，前兩者屬于生化調(diào)節(jié)劑，后者經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶從而發(fā)揮抗腫瘤效果[3]。此次研究探討阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌的有效性和安全性，為食管癌的治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年6月至2019年6月我院食管癌患者86例，其中男性49例，女性37例，年齡21～85歲，平均年齡(60.45±2.21)歲，所有患者均為原發(fā)性食管癌，術(shù)后病理診斷為食管鱗狀細(xì)胞癌。所有患者治療前均經(jīng)過(guò)全面檢查，包括血液方面及影像學(xué)檢查，同時(shí)滿足下述標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期且既往沒(méi)有接受過(guò)放化療；②采用CT、MRI等研究方法測(cè)量腫瘤變化，根據(jù)RECIST實(shí)體瘤的臨床療效評(píng)估療效[4]；③重要臟器基本正常，可以耐受化療；④KPS(卡氏行為狀態(tài))評(píng)分≥60分；ECOG(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組)評(píng)分0～2分[5]；⑤預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，且神志清楚，治療依從性滿意。納入患者根據(jù)治療方案不同，分為對(duì)照組(43例)及觀察組(43例)，對(duì)照組采用阿帕替尼治療，觀察組采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療，兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有臨床可比性(表1)。本研究納入患者均簽署了知情同意書(shū)且經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組一般臨床資料分析

1.2 治療方法

全面評(píng)估后，對(duì)照組予以阿帕替尼治療(每日一次，每次500 mg)，如果治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)，可以暫停治療或者減量至250 mg；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以替吉奧治療(體表面積<1.25 m2，每次40 mg，每日2次；體表面積1.25～1.5 m2，每次50 mg，每日2次；體表面積≥1.5 m2，每次60 mg，每日2次)，治療4周后評(píng)估兩組的臨床療效、不良反應(yīng)、KPS評(píng)分生活質(zhì)量。

1.3 臨床評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 RECIST實(shí)體瘤臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) ①完全緩解(CR)：腫塊與臨床癥狀消失；②部分緩解(PR)：癥狀緩解明顯，腫塊縮小>1/3；③穩(wěn)定(SD)：緩解明顯，腫塊縮小介于1/5～1/3；④進(jìn)展(PD)：癥狀未緩解，腫塊縮小<1/5。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 參照WHO 分度標(biāo)準(zhǔn)，如下：Ⅰ級(jí)：輕微反應(yīng)；Ⅱ級(jí):中度，可耐受；Ⅲ級(jí):重度，難以耐受；Ⅳ級(jí):劇烈反應(yīng)，完全無(wú)法耐受[6]。

1.3.3 KPS評(píng)分生活質(zhì)量 ①改善：增加超過(guò)10分；②下降：下降超過(guò)10分；③穩(wěn)定：介于改善和下降之間。改善和穩(wěn)定的綜合為生活質(zhì)量滿意。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 持續(xù)治療4周后兩組患者臨床療效比較

治療4周后，對(duì)照組CR 1例，PR 1例，SD 31例，PD 10例，ORR為4.7%，DCR為76.7%。觀察組CR3例，PR 5例，SD 32例，PD 3例，ORR為18.6%，DCR為93.0%。觀察組的ORR、DCR均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 持續(xù)治療4周后兩組患者臨床療效比較

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況(包括蛋白尿，食管炎，白細(xì)胞下降，貧血，高血壓，消化道反應(yīng)，出血，肝功能損傷比較)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例

2.3 持續(xù)治療4周后兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較

對(duì)照組患者持續(xù)治療4周后生活質(zhì)量改善7例，生活質(zhì)量穩(wěn)定22例，生活質(zhì)量下降14例，生活質(zhì)量滿意29例；觀察組持續(xù)治療4周后生活質(zhì)量改善10例，生活質(zhì)量穩(wěn)定30例，生活質(zhì)量下降3例，生活質(zhì)量滿意40例。兩組生活質(zhì)量滿意例數(shù)比較(χ2=0.887，P=0.003)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表4。

表4 持續(xù)治療4周后兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較/例

3 討論

因?yàn)榕R床上診斷早期食管癌較困難，且缺乏特異性及敏感性高的指標(biāo)，故大多數(shù)診斷時(shí)已經(jīng)處于中晚期，手術(shù)幾率較低，放療、化療及靶向治療是治療中晚期食管癌的首選治療。因?yàn)橥砥谑彻馨┗颊叩捏w質(zhì)較差，無(wú)法耐受高強(qiáng)度化療方案，故對(duì)于化療及靶向治療的要求越來(lái)越高，目前研究顯示血管生成治療及靶向治療是腫瘤治療的熱點(diǎn)[7-8]。

阿帕替尼作為臨床上常用的通過(guò)抗血管形成而抑制腫瘤的藥物，屬于通過(guò)抗VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制劑。阿帕替尼的主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞的酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，銅鼓抑制磷酸化，從而阻斷細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)，抑制生成血管，同時(shí)可以抑制血小板生成因子，從而抗腫瘤，并且96天內(nèi)可以代謝掉80%，安全性高[9-10]。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物類(lèi)的抗腫瘤藥，不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖而且還可以抑制血管生成的[11-12]。因而阿帕替尼與替吉奧均具有抑制新生血管的作用，可通過(guò)有效抑制晚期食管癌患者腫瘤中血管生成達(dá)到抗腫瘤的目的。

此次研究證實(shí)，治療4周后，對(duì)照組CR 1例，PR 1例，SD 31例，PD 10例，ORR為4.7%，DCR為76.7%。觀察組CR3例，PR 5例，SD 32例，PD 3例，ORR為18.6%，DCR為93.0%。觀察組的ORR，DCR均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，包括蛋白尿，食管炎，白細(xì)胞下降，貧血，高血壓，消化道反應(yīng)，出血，肝功能損傷，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組患者持續(xù)治療4周后生活質(zhì)量改善7例，生活質(zhì)量穩(wěn)定22例，生活質(zhì)量下降14例，生活質(zhì)量滿意29例；觀察組持續(xù)治療4周后生活質(zhì)量改善10例，生活質(zhì)量穩(wěn)定30例，生活質(zhì)量下降3例，生活質(zhì)量滿意40例。兩組生活質(zhì)量滿意例數(shù)比較(χ2=0.887，P=0.003)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組優(yōu)于對(duì)照組。提示阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌與單一采用阿帕替尼治療晚期食管癌相比，可明顯提高臨床療效與患者生活質(zhì)量(P<0.05)，但不會(huì)明顯增加患者治療期間的不良反應(yīng)。因此，對(duì)于晚期食管癌患者應(yīng)積極采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療的方案，以提高臨床療效。

綜上，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌臨床效果顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。