杜 欣，余建群，周 燚

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科，四川 成都 610041；2.西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院放射科，四川 成都 610000)

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，文獻(xiàn)報道每年新增和死亡患者數(shù)量分別約170萬和52萬，其中我國發(fā)病率為41.82/10萬，病死率為5.4/10萬，近年來明顯升高并趨于年輕化[1]。乳腺癌發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚且早期缺少典型癥狀，因此常需與炎癥、增生或囊腫等乳腺良性病變進(jìn)行鑒別診斷[2]。糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)153、CA125以及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等腫瘤標(biāo)志物均是臨床常用乳腺癌監(jiān)測指標(biāo)，對乳腺癌早期診斷、病情評估和預(yù)后判斷均具有重要參考價值。隨著乳腺癌影像學(xué)研究逐漸深入到分子生物學(xué)水平，采用影像檢查聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行診斷已成為可能，其中彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是乳腺疾病檢查常用MRI序列，可在常規(guī)序列顯示病灶形態(tài)特征基礎(chǔ)上測量表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)對病灶血流特征進(jìn)行定量分析，從而提升乳腺癌診斷準(zhǔn)確率并為治療和預(yù)后提供詳細(xì)參考依據(jù)[3]。本文研究DWI聯(lián)合血清CA153、CA125及CEA檢測在乳腺癌診斷中的應(yīng)用情況，為進(jìn)一步提升乳腺癌診治水平提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年10月至2019年10月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的女性乳腺結(jié)節(jié)患者143例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①查體、X射線或超聲檢查顯示單發(fā)乳腺結(jié)節(jié)；②年齡18～80歲；③接受DWI和血清腫瘤標(biāo)志物檢查；④經(jīng)穿刺活檢明確診斷；⑤患者和家屬均知曉并同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并乳腺或腋窩淋巴結(jié)放化療或手術(shù)史；②伴乳腺假體填充；③伴MRI或穿刺檢查禁忌證。年齡26～74歲[(51.83±9.46)歲]。

1.2 方法

1.2.1DWI檢查 采用德國Siemens Verio 3.0 T磁共振儀和8通道乳腺相控陣線圈進(jìn)行橫斷位T1WI、矢狀位抑脂T2加權(quán)成像(fs-T2WI)和軸向DWI成像，掃描范圍包括雙側(cè)乳腺組織、腋窩及縱膈。T1WI采用Fl3d-nonfs序列，參數(shù)設(shè)置為TR 4500 ms，TE 77 ms，層厚1.3 mm，層間距0.25 mm，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，矩陣384 mm×224 mm。fs-T2WI序列參數(shù)為TR 4000 ms，TE 105.4 ms，翻轉(zhuǎn)角120°層厚5 mm，層間距0.5 mm，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm，矩陣384 mm×256 mm。DWI序列參數(shù)為TR 7200 ms，TE 98 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 320 mm×250 mm，矩陣128 mm×130 mm，激勵次數(shù)1次，b值=0或800 s/mm2。掃描完成后將數(shù)據(jù)導(dǎo)入BOLD和DTI軟件進(jìn)行處理，由兩名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師采用盲法分別于乳腺和腋窩手動選擇面積18～22 mm2感興趣區(qū)域(ROI)并計算ADC值，公式為ADC=[ln(S2/S1)]/(b2-b1)，每位患者測量3次并取平均值，同時測量同側(cè)或?qū)?cè)正常乳腺ADC值。

1.2.2腫瘤標(biāo)志物檢測 采集患者入院第1 d空腹肘靜脈血3 ml，靜置10 min待血液凝固后以3000 r/min離心10 min，取上清-20 ℃保存?zhèn)溆?，統(tǒng)一采用Architecti 2000全自動型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國雅培公司)及配套試劑盒檢測血清CA153、CA125和CEA水平，所有操作嚴(yán)格按照說明書要求完成，指標(biāo)正常參考值范圍：CA153為0～31.3 U/ml，CA125為0～35 U/ml，CEA為0～5 ng/ml，乳腺癌診斷以3種腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)任意陽性為陽性。

1.2.3數(shù)據(jù)分析 所有患者完成DWI和血清腫瘤標(biāo)志物檢測2周內(nèi)實施穿刺或手術(shù)獲得標(biāo)本進(jìn)行病理檢查，根據(jù)結(jié)果將患者分為乳腺癌和良性病變兩組并比較ADC值和血清CA153、CA125和CEA水平差異，然后分析ADC值和血清CA153、CA125和CEA水平對乳腺癌診斷價值，聯(lián)合檢測采用并聯(lián)試驗，兩種檢查方法任意陽性則判定結(jié)果為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗；采用受試者工作特征(ROC)曲線并計算曲線下面積(AUC)確定各指標(biāo)診斷效能和閾值，采用一致性Kappa檢驗分析診斷價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DWI檢測結(jié)果143例患者經(jīng)病理活檢確診為乳腺癌86例(60.14%)，病理類型分別原位導(dǎo)管癌4例(4.65%)，浸潤導(dǎo)管癌79例(91.86%)及浸潤小葉癌3例(3.49%)。MRI檢查顯示T1WI低信號影71個，等信號影35個；fs-T2WI均表現(xiàn)為高信號或混雜信號；DWI均呈高信號。乳腺癌病灶形狀不規(guī)則、血管影增多、邊界模糊、毛刺征及淋巴結(jié)腫大占比均高于良性病變(P<0.05)，見表1。

表1 良惡性乳腺病變DWI圖像特征比較 [n(%)]

2.2 ADC值和血清CA153、CA125和CEA水平比較乳腺癌患者ADC值低于良性病變患者，血清CA153、CA125和CEA水平均高于良性病變患者(P<0.05)，見表2。

表2 乳腺結(jié)節(jié)患者ADC值和血清CA153、CA125和CEA水平比較

2.3 DWI聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對乳腺癌的診斷價值血清CA153、CA125和CEA水平檢測顯示143例患者中陽性87例，陰性56例，診斷靈敏度和特異度分別為86.05%和77.19%；采用ROC曲線分析結(jié)果顯示ADC診斷乳腺癌的AUC為0.831(95%CI：0.760～0.889)，以≤1.204×10-3mm2/s為臨界值時靈敏度為93.02%，特異度為66.67%；根據(jù)血清腫瘤標(biāo)志物和ADC值進(jìn)行聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度分別為90.60%和82.46%，見表3，圖1，圖2。

表3 DWI聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對乳腺癌診斷價值分析

圖1 乳腺癌DWI檢查 a：DWI顯示病灶為明顯高信號影；b：ADC圖可見信號強(qiáng)度降低，測量ADC=0.491×10-3mm2/s；c：病理檢查結(jié)果為浸潤性導(dǎo)管癌

圖2 ROC曲線

3 討論

原位乳腺癌并不具有致死性，但隨著病情進(jìn)展容易發(fā)生淋巴或血行轉(zhuǎn)移，因此早期診斷和治療對改善預(yù)后極為關(guān)鍵，現(xiàn)階段乳腺癌診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為病理活檢，早期篩查則主要依賴血清腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查[4]。鉬靶X射線攝影、錐形束乳腺CT和MRI均為臨床常用方法，其中MRI具有多參數(shù)、多角度成像和高分辨率等特點(diǎn)，有利于發(fā)現(xiàn)多灶或微小腫瘤，且無需注射造影劑即可對腫瘤形態(tài)和功能特征進(jìn)行整體評價，操作簡便且安全無創(chuàng)，近年來檢查適應(yīng)癥范圍逐漸推廣。

DWI是現(xiàn)階段僅有的可直觀反映水分子彌散運(yùn)動的無創(chuàng)檢查方法，通過檢測水分子自由活動度可對病灶形態(tài)和功能進(jìn)行準(zhǔn)確評估，惡性腫瘤細(xì)胞容易大量增殖并緊密排列，從而造成水分子擴(kuò)散受限，故DWI圖像特征與良性病變差異明顯[5]。Bickelhaupt等[6]報道顯示DWI序列同時還存在背景抑制作用，有利于突出顯示腫瘤病灶并提升診斷準(zhǔn)確率。朱振國等[7]研究表明在乳腺癌術(shù)前新輔助化療中應(yīng)用DWI評估臨床效果具有較高可信性參考價值。本研究中143例乳腺結(jié)節(jié)患者經(jīng)病理活檢確診為乳腺癌者86例，其中T1WI低信號影71個，等信號影35個；fs-T2WI表現(xiàn)為高信號或混雜信號；DWI均呈高信號，且乳腺癌病灶形狀不規(guī)則、血管影增多、邊界模糊、毛刺征及淋巴結(jié)腫大占比明顯高于良性病變，可見MRI用于乳腺癌疾病檢查從形態(tài)學(xué)上即可對良惡性病變進(jìn)行有效鑒別。在T2WI序列基礎(chǔ)上行EPI快速成像掃描可獲得ADC圖，計算ADC可對水分子不同方向擴(kuò)散速度和范圍的進(jìn)行定量分析，其值減小通常表示水分子彌散受限[8]。本研究結(jié)果顯示乳腺癌患者ADC較乳腺良性病變明顯降低，同時ROC曲線分析表明ADC用于乳腺良惡性疾病鑒別的AUC可達(dá)0.831，與唐曉雯等[9]報道結(jié)果基本一致。

腫瘤標(biāo)志物指腫瘤組織產(chǎn)生的糖蛋白、激素或酶等物質(zhì)，常隨著腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程而高水平表達(dá)，隨著醫(yī)學(xué)水平發(fā)展和對腫瘤認(rèn)識不斷加深，腫瘤標(biāo)志物在臨床診斷和治療中應(yīng)用逐漸增多[10]。CA153是乳腺細(xì)胞癌變時因糖基化轉(zhuǎn)移酶激活而產(chǎn)生表面糖蛋白變異體，是現(xiàn)階段乳腺癌最重要的特異性標(biāo)志物，在早期診斷、療效觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測均具有重要參考價值；CA125最早見于上皮性卵巢癌患者血液循環(huán)，作為廣譜標(biāo)志物在子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌及肺癌等惡性腫瘤中表達(dá)水平均可一定程度升高；CEA是主要分布于胚胎組織的細(xì)胞膜相關(guān)蛋白，在消化道、乳腺和肺腫瘤均可異常表達(dá)，因此其特異性相對較差，常需與其它標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用[11]。既往文獻(xiàn)報道血清CA153、CA125和CEA聯(lián)合檢測用于乳腺癌診斷的AUC可達(dá)0.807，是鑒別乳腺良惡性病變的理想標(biāo)志物組合[12]。張美玲等[13]研究認(rèn)為血清CA153、CA125和CEA水平還與乳腺癌基因分型密切相關(guān)，這對指導(dǎo)分子靶向治療具有重要意義，但腫瘤標(biāo)志物在乳腺癌患者中的表達(dá)具有明顯個體差異，且早期和中晚期患者也存在較大差異，因此需要與其它檢查手段聯(lián)合應(yīng)用以進(jìn)一步提升診斷準(zhǔn)確率。本研究結(jié)果顯示乳腺癌患者血清CA153、CA125和CEA水平較良性病變明顯升高，三種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度分別為86.05%和77.19%，而以ADC≤1.204×10-3mm2/s為閾值診斷乳腺癌的靈敏度和特異度分別為93.02%和66.67%，可見DWI和腫瘤標(biāo)志物均存在一定假陰性，為進(jìn)一步提升早期檢出率，避免延誤治療時機(jī)，本研究以兩種方法任意陽性為陽性對進(jìn)行診斷，結(jié)果顯示靈敏度和特異度分別為95.35%和64.91%，準(zhǔn)確率為83.22%，可見聯(lián)合診斷有利于提升靈敏度，對減少乳腺癌早期漏診和及時給予合理治療具有重要意義。

綜上所述，DWI和血清腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125和CEA檢測對乳腺癌診斷均具有良好參考價值，且聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提升診斷準(zhǔn)確率。