馬微芬

（浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院北侖分院 呼吸科，浙江 寧波 315800）

急性肺栓塞的病死率僅次于腫瘤、心肌梗死，主要是由于栓子堵塞肺動(dòng)脈主干或分支，繼而引起肺循環(huán)障礙，患者多表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、咯痰等癥狀，臨床多采用抗凝治療，用于糾正低氧血癥、右心功能不全、低血壓等[1]。利伐沙班作為臨床常用抗凝藥物，能夠有效抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而改善急性肺栓塞患者的臨床癥狀[2]。本研究探討利伐沙班治療急性肺栓塞的臨床療效及安全性，以及對(duì)患者血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年1月浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院北侖分院確診的急性肺栓塞患者50 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為對(duì)照組（華法林治療）和觀察組（利伐沙班治療），每組25 例。對(duì)照組男性15 例，女性10 例；年齡35 ～65 歲，平均（51.3±5.7）歲；病程1 ～7d，平均（4.5±1.3）d；根據(jù)肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)劃分[3]，其中1 級(jí)6 例、2 級(jí)11 例、3 級(jí)7 例、4 級(jí)1 例。觀察組男性16 例，女性9 例；年齡34 ～64 歲，平均（50.9±6.2）歲；病程1 ～7d，平均（4.3±1.2）d；根據(jù)肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)劃分，其中1 級(jí)7 例、2 級(jí)11 例、3 級(jí)6 例、4 級(jí)1 例。兩組性別、年齡、病程、嚴(yán)重程度指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

所有患者經(jīng)肺動(dòng)脈造影診斷，符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署知情同意書(shū)，排除嚴(yán)重心肝腎功能障礙、惡性腫瘤、凝血功能障礙、局部或全身感染患者，以及妊娠或哺乳期女性。

1.3 治療方法

所有患者在治療前2 天，皮下注射5 000 IU 低分子肝素鈣，2 次/d，2 d 后觀察組加用10 mg 利伐沙班，1 次/d，對(duì)照組加用3 mg 華法林，1 次/d。兩組患者皮下注射低分子肝素鈣1 周后停止注射，分別繼續(xù)口服利伐沙班和華法林，療程均為6 個(gè)月。華法林治療期間注意復(fù)查出凝血時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值，利伐沙班也要注意復(fù)查肝、腎功能等指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

治療6 個(gè)月后，觀察和比較兩組治療的臨床療效、治療前后患者動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、心率（HR）變化，以及C 反應(yīng)蛋白（CRP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、D-二聚體（D-D）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮NO、血管性假血友病因子（vWF）水平變化。根據(jù)患者臨床癥狀及體征的改善情況，將臨床療效[5]分為顯效（呼吸困難、胸痛、低氧血癥等癥狀基本消失，血流動(dòng)力學(xué)及影像學(xué)征象明顯改善）、有效（呼吸困難、胸痛、低氧血癥等癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，PaO2升高超過(guò)50%）、無(wú)效（呼吸困難、胸痛、低氧血癥等癥狀沒(méi)有變化，甚至加重，血流動(dòng)力學(xué)及影像學(xué)持續(xù)惡化），總有效率=顯效+有效；利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清CRP、ET-1、vWF 水平，利用熒光定量檢測(cè)cTnI，利用化學(xué)比色法檢測(cè)NO，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療的臨床療效比較

觀察組顯效18 例，有效6 例，無(wú)效1 例，總有效率96%（24/25）；對(duì)照組顯效13 例，有效6 例，無(wú)效6 例，總有效率76%（19/25）。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.153，P=0.041），觀察組總有效率升高。

2.2 兩組患者治療前后PaO2、PaCO2、HR 變化情況

治療前兩組患者PaO2、PaCO2、HR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組PaO2、PaCO2、HR 與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PaO2、PaCO2升高，HR 降低。見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化情況

治療前兩組患者CRP、cTnI、D-D、ET-1、NO、vWF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平降低，NO 水平升高，見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)（穿刺出血、牙齦出血、大便潛血陽(yáng)性均為0 例）發(fā)生率為0.0%（0/25）；對(duì)照組不良反應(yīng)（穿刺出血1 例、牙齦出血2 例、大便潛血陽(yáng)性1 例）發(fā)生率為16.0%（4/25）比較，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.350，P=0.037），觀察組治療的不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

表1 兩組治療前后PaO2、PaCO2、HR 變化情況 （n =25，±s）

表1 兩組治療前后PaO2、PaCO2、HR 變化情況 （n =25，±s）

注： ?與治療前比較，P ＜0.05。

PaO2/mmHg PaCO2/mmHg HR/（次/min）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 62.4±8.7 89.6±9.6? 28.8±7.3 42.7±8.1? 93.4±9.4 74.5±8.5?對(duì)照組 62.5±8.9 76.2±9.1? 28.7±6.9 35.7±8.3? 93.3±9.8 83.1±8.6?t 值 0.074 7.397 0.113 5.272 0.189 6.142 P 值 0.782 0.013 0.993 0.038 0.104 0.023組別

表2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化情況 （n =25，±s）

表2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化情況 （n =25，±s）

CRP/（mg/L） cTnI/（μg/L） D-D/（mg/L） ET-1/（ng/L） NO/（μmol/L） vWF/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 27.7±6.3 8.9±2.4 1.8±0.3 0.8±0.1 1.3±0.3 0.7±0.1 90.5±5.4 45.6±3.6 33.8±5.3 79.9±6.6 136.9±7.2 67.4±6.2對(duì)照組 27.1±5.9 12.7±4.8 1.7±0.3 1.2±0.2 1.3±0.2 1.0±0.2 90.3±4.7 62.3±5.5 33.7±5.4 61.4±6.3 137.2±7.6 87.3±6.5 t 值 0.141 6.643 0.192 4.176 0.081 4.493 0.157 7.238 0.182 5.991 0.133 6.024 P 值 1.352 0.024 1.623 0.038 1.091 0.042 1.346 0.013 1.538 0.029 1.186 0.017組別

3 討論

抗凝作為急性肺栓塞的基本療法，適用于各類肺栓塞患者[6]。利伐沙班作為惡唑烷酮衍生物，能夠選擇性阻斷Xa 因子活性位點(diǎn)，繼而活化X 因子為Xa 因子，誘導(dǎo)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[7]。利伐沙班不會(huì)產(chǎn)生蓄積效應(yīng)，也不受食物、其他藥物影響，其作用相對(duì)安全[8]。有報(bào)道[9]，華法林作為香豆素類口服抗凝藥，長(zhǎng)期小劑量服用能夠降低急性肺栓塞的復(fù)發(fā)率。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療的總有效率明顯提高，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，結(jié)果表明與華法林相比，利伐沙班能夠明顯提高急性肺栓塞治療的臨床療效，具有較高的治療安全性。

針對(duì)急性肺栓塞患者的臨床癥狀及血?dú)夥治龇矫娴母淖儯狙芯拷Y(jié)果顯示，利伐沙班與華法林治療后患者PaO2、PaCO2、HR 均有明顯改善，而利伐沙班治療后較華法林治療的PaO2、PaCO2升高，HR 降低，充分證實(shí)與華法林比較，利伐沙班能夠更好地糾正急性肺栓塞患者的低氧血癥，改善患者的血?dú)夤δ堋?/p>

研究證實(shí)[10]，急性肺栓塞與炎癥反應(yīng)存在密切相關(guān)性。CRP 作為急性時(shí)相蛋白，當(dāng)組織遭受損傷或炎癥反應(yīng)時(shí)，其水平就會(huì)快速提高，促進(jìn)血小板沉積，誘發(fā)血栓形成，也是評(píng)估急性肺栓塞患者預(yù)后的重要指標(biāo)[11]。急性肺栓塞引起肺動(dòng)脈收縮、肺動(dòng)脈壓升高，繼而影響患者氣體交換功能和血流動(dòng)力學(xué)，加重右心負(fù)荷，減少左室灌注量，當(dāng)心肌缺血、缺氧時(shí)，cTnI作為心臟生物標(biāo)志物，可迅速?gòu)男募♂尫湃胙?，能夠較好地反映急性肺栓塞患者的預(yù)后，同時(shí)，也可刺激炎癥因子的釋放，損傷血管內(nèi)皮[12]。ET-1 作為體液調(diào)節(jié)因子，具有強(qiáng)收縮作用；NO 能夠抑制血小板聚集，降低血小板活性，減少血栓的形成；vWF 在血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌方面發(fā)揮重要作用，該因子都是反映血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)[13-15]。本研究中，與對(duì)照組比較，觀察組治療后CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平均降低，NO 水平升高，結(jié)果表明利伐沙班能夠降低血清CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平，提高NO 水平，改善患者血管內(nèi)皮功能。

總而言之，利伐沙班利伐沙班能明顯提高急性肺栓塞治療的臨床療效及安全性，其作用可能與利伐沙班降低血清CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平，提高NO 水平，改善患者血管內(nèi)皮功能等因素有關(guān)。但該研究缺乏大樣本支持，需要進(jìn)行遠(yuǎn)期療效的觀察，有待進(jìn)一步探討。