張金，郭榮，李曉紅，吳曉丹，徐智滔，何飛

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.心內(nèi)科，2.血液內(nèi)科 河南 鄭州 450052）

原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia,ET）是一組以血小板及骨髓巨核細(xì)胞增多為特征的骨髓干細(xì)胞惡性克隆性增殖性疾病，其特征在于巨核細(xì)胞的異常增殖，并且引起包括冠狀動(dòng)脈在內(nèi)的全身動(dòng)脈中的血栓形成。血栓和血管并發(fā)癥是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1]。有研究[2]表明，ET 患者的血栓事件中，腦血栓發(fā)生率最高，其次是冠狀動(dòng)脈血栓。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)ET 合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱冠心病）的研究較少，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[3-4]分析ET 合并冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）的臨床特點(diǎn)及預(yù)后情況，但上述研究病例數(shù)偏少，且僅關(guān)注傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。國(guó)外相關(guān)研究[5]證實(shí)JAK2V617F基因突變是ET 患者心腦血管血栓事件的重要危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)尚無(wú)該基因與ET 合并冠心病患者的相關(guān)性研究。本研究回顧性分析21 例ET 合并冠心病患者的起病特點(diǎn)及冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)，并研究JAK2V617F基因突變與該疾病的關(guān)系，從而為早期識(shí)別具有高冠心病風(fēng)險(xiǎn)的ET 患者提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，選取2014年1月—2018年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的ET 合并冠心病患者21 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)： 既往或本次入院診斷為ET，且于本次入院中確診為冠心病的患者。ET 的診斷由本院血液內(nèi)科醫(yī)生完成，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2016年WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。冠心病的診斷參照第8 版內(nèi)科學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，由本院心血管內(nèi)科醫(yī)生完成，行冠狀動(dòng)脈CT 血管造影（CTA）檢查或冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)，左冠狀動(dòng)脈主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）或右冠狀動(dòng)脈（RCA）中任意1 支或其主要分支狹窄＞50%診斷為冠心病，并根據(jù)冠狀動(dòng)脈累計(jì)數(shù)量分為單支、雙支、3 支病變。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①既往確診為冠心病而后確診為ET 的患者；②無(wú)冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CTA 結(jié)果的患者；③合并嚴(yán)重肝腎功能異常的其他惡性腫瘤的患者；④繼發(fā)性血小板增多癥的患者： 缺鐵、感染、炎癥、結(jié)締組織病、腫瘤轉(zhuǎn)移、淋巴增殖性疾病、手術(shù)后（脾切除及其他外科手術(shù)）急性失血，藥物反應(yīng)（長(zhǎng)春新堿，腎上腺素）。

1.2 資料收集

①一般資料： 包括性別、年齡、入院主訴、是否合并心血管危險(xiǎn)因素（糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙）、既往血栓史（四肢動(dòng)靜脈血栓和發(fā)生于腦、肺、心臟、肝、脾、腸系膜或腎臟血管的血栓）；②輔助檢查： 包括外周血血小板計(jì)數(shù)、生化水平、心肌酶、肌鈣蛋白、N 末端B 型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心電圖、心臟超聲；③冠狀動(dòng)脈造影及冠狀動(dòng)脈CTA 結(jié)果、是否行介入治療及其術(shù)中情況；④骨髓液涂片及病理診斷結(jié)果、JAK2V617F基因突變結(jié)果，其中JAK2V617F基因的檢測(cè)由骨髓液提取骨髓細(xì)胞基因組DNA，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）檢測(cè)JAK2V617F基因突變；⑤藥物治療： 包括抗血小板藥物及降血小板藥物使用情況；⑥電話隨訪出院至2018年11月的預(yù)后情況并記錄隨訪期間血小板情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及發(fā)病特點(diǎn)

21 例患者中女性15 例，男性6 例，平均年齡（60.8±10.7）歲；合并心血管危險(xiǎn)因素者17 例，其中合并吸煙者2 例，合并高血壓病者14 例，合并糖尿病者3 例，合并高脂血癥者5 例（有患者同時(shí)含2 種或2 種以上疾病）；JAK2V617F基因突變陽(yáng)性者16 例；既往有血栓病史者6 例，既往無(wú)血栓病史者15 例；入院平均血小板計(jì)數(shù)為（880±360）×109/L；急性心肌梗死起病者7 例，其中1 例為冠狀動(dòng)脈痙攣引起的心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛者9 例，其中1 例為高危不穩(wěn)定性心絞痛，心電圖表現(xiàn)為典型的Wellens 綜合征，穩(wěn)定型冠心病者5 例；16 例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中JAK2V617F基因突變陽(yáng)性者有12 例（75.0%）。見(jiàn)表1。

2.2 冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)

所有患者均行冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CTA 檢查，病變累及左前降支者17 例，其中7 例急性心肌梗死起病患者累及前降支者5 例（71.4%）；單支病變者13 例，雙支及3 支病變者分別為4 例和3 例，1 例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯病變，最終診斷為冠狀動(dòng)脈痙攣。9 例（42.9%）患者行支架置入治療，共置入支架12 枚。ET 合并冠心病患者的性別、心血管危險(xiǎn)因素、JAK2V617F基因突變、血栓史、左前降支是否受累、病變支數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 ET 合并冠心病患者的臨床資料

2.3 治療及隨訪情況

所有患者中，16 例患者接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛的雙聯(lián)抗血小板治療，5 例患者接受阿司匹林單抗治療；20 例患者院外長(zhǎng)期口服羥基脲降血小板治療，1 例患者行干擾素治療。隨訪期間2 例患者因出血事件暫?？寡“逯委?，口服羥基脲患者均遵醫(yī)囑并根據(jù)血常規(guī)水平調(diào)整羥基脲用量。平均隨訪時(shí)間（27±17）個(gè)月，隨訪期間平均血小板計(jì)數(shù)為（395±116）×109/L，與入院時(shí)（880±360）×109/L比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.801，P=0.000）。隨訪期間平均血小板計(jì)數(shù)下降。隨訪期間患者發(fā)生急性心力衰竭1 例，消化道出血及腦梗死1 例，消化道出血及腦出血1 例，發(fā)生腦梗死1 例，再發(fā)心絞痛1 例，肺栓塞1 例，其中血栓事件的發(fā)生率為14.3%（3 例），出血事件的發(fā)生率為9.5%（2 例）。隨訪期間無(wú)死亡病例。

3 討論

ET 是一種費(fèi)城染色體陰性的骨髓增生性腫瘤[8]。ET 患者容易發(fā)生血栓事件，其中腦血栓發(fā)生率最高，其次是冠狀動(dòng)脈血栓[9]。ET 引起的冠狀動(dòng)脈受累并不常見(jiàn)，對(duì)ET 合并冠心病患者，臨床病例和證據(jù)較少，目前尚無(wú)大規(guī)模的臨床研究。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[3-4]分析ET 合并冠心病患者PCI 的臨床特點(diǎn)及預(yù)后情況，但上述研究病例數(shù)偏少，且僅關(guān)注傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。既往血栓事件及傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素是該類患者血栓形成的危險(xiǎn)因素[10-11]。付榮鳳等[12]對(duì)604 例低危ET 患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，心血管危險(xiǎn)因素是中國(guó)ET患者血栓事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而對(duì)冠狀動(dòng)脈血栓來(lái)說(shuō)，ET 合并心血管危險(xiǎn)因素可能進(jìn)一步增加這一概率。本研究中81.0%的ET 患者合并心血管危險(xiǎn)因素，提示其參與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生、發(fā)展。1 例以急性心肌梗死起病的患者，既往有下肢動(dòng)脈閉塞、脾梗塞病史，給予正規(guī)治療2年后又發(fā)生腦梗死。另有2 例以急性心肌梗死起病的患者分別在前、后發(fā)生急性腦梗死。以上患者均合并心血管危險(xiǎn)因素，提示該類患者的既往血栓事件及心血管危險(xiǎn)因素可能是其之后發(fā)生心、腦血管血栓事件的重要危險(xiǎn)因素。

有報(bào)道[13-14]指出，ET 患者JAK2V617F基因突變與否可作為預(yù)測(cè)血栓事件的重要指標(biāo)，是ET 患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。POSFAI 等[5]對(duì)263 例診斷為ET 或真性紅細(xì)胞增多癥的患者（155/108）進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)JAK2V617F基因突變陽(yáng)性是該類患者發(fā)生急性心、腦血管血栓事件的危險(xiǎn)因素。JAK2V617F基因突變對(duì)血小板的影響不僅表現(xiàn)在使其數(shù)量增多，還表現(xiàn)在對(duì)血小板功能的影響[15]。而國(guó)內(nèi)尚無(wú)此基因與ET 患者冠心病相關(guān)性的研究。本研究中，JAK2V617F基因突變陽(yáng)性者所占比例較高，為76.2%，而75.0%的急性冠脈綜合征患者JAK2V617F基因突變陽(yáng)性，并發(fā)腦梗死患者2 例及并發(fā)肺栓塞患者1 例JAK2V617F基因突變均為陽(yáng)性，提示JAK2V617F基因突變陽(yáng)性可作為ET 患者預(yù)測(cè)動(dòng)脈血栓事件的指標(biāo)，尤其是心血管血栓事件。5例JAK2V617F基因突變陰性且表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者均合并心血管危險(xiǎn)因素，說(shuō)明ET 患者急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生可能是心血管危險(xiǎn)因素與JAK2V617F基因突變共同作用的結(jié)果。ALVAREZLARRAN 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，JAK2V617F基因突變和心血管危險(xiǎn)因素的共存增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果與之一致。

對(duì)ET 合并冠心病患者的冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)這一方面，國(guó)內(nèi)外均鮮有研究。本研究發(fā)現(xiàn)ET 合并冠心病患者最常累及的冠狀動(dòng)脈為左前降支，所占比例為81.0%，且71.4%的急性心肌梗死患者累及左前降支，提示該類患者中左前降支最易受累。在起病形式上，本研究發(fā)現(xiàn)以急性冠狀動(dòng)脈綜合征起病的患者所占比例較高，為76.2%，提示急性冠狀動(dòng)脈綜合征可能是ET 合并冠心病患者的主要發(fā)病形式。

ET 患者的治療分為抗血小板治療（如阿司匹林）和降細(xì)胞治療（羥基脲、干擾素等）[17]。但對(duì)ET 合并冠心病的綜合治療，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)的指南或方案[5]。有研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，ET 患者即使給予抗血小板治療及降細(xì)胞治療，仍存在較大的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。本研究中1 例既往患有腦梗塞的患者，在確診為ET 后長(zhǎng)期口服羥基脲降血小板，2年后仍出現(xiàn)急性心肌梗死，并于行冠脈介入治療術(shù)后1月又并發(fā)急性心力衰竭，考慮該患者有心血管危險(xiǎn)因素，同時(shí)既往有血栓病史，且JAK2V617F基因突變陽(yáng)性，因此即使長(zhǎng)期口服羥基脲治療，仍不能避免急性冠脈血栓事件的發(fā)生。本研究中行支架置入的9 例患者均接受雙聯(lián)抗血小板治療及降血小板治療，其中1 例患者3年后再發(fā)心絞痛，且之后又發(fā)生肺栓塞，考慮與該患者心血管危險(xiǎn)因素未得到合理控制以及JAK2V617F基因突變陽(yáng)性有關(guān)。余患者術(shù)后無(wú)明顯心血管事件，但有1 例患者于2月后發(fā)生消化道出血及腦出血，另1 例患者于半年后發(fā)生消化道出血及腦梗死，提示臨床對(duì)該類患者即使給予抗血小板治療及降細(xì)胞治療，仍然要警惕其日后發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是腦血栓事件，同時(shí)還要警惕相關(guān)出血事件。

綜上所述，ET 合并冠心病患者最常累及冠狀動(dòng)脈為左前降支，且起病以急性冠脈綜合征者多見(jiàn)，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究?jī)H關(guān)注于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)心血管危險(xiǎn)因素及JAK2V617F基因突變與其發(fā)病相關(guān)，臨床上需注意預(yù)防腦血管并發(fā)癥及出血事件。由于本研究樣本較少，今后仍需要進(jìn)一步深入研究。