李宏姣，顏小花

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科，河南 洛陽 471000)

急性髓系白血病為造血系統(tǒng)惡性腫瘤，患者白細(xì)胞增多，正常血細(xì)胞減少，不及時(shí)治療會導(dǎo)致貧血、出血、感染等一系列癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命，積極尋找有效治療方法極為重要。傳統(tǒng)高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷方案(HA方案)已在急性髓系白血病的治療中取得一定效果[1]。研究顯示，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，BFGF)可與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)共同作用促進(jìn)血管生成，影響患者骨髓微血管密度(microvessel dentity，MVD)，參與急性髓系白血病的發(fā)生、發(fā)展[2-3]。因此，抗血管生成是治療急性髓系白血病的重要方面。沙利度胺可抑制血管新生，具有一定的抗腫瘤潛能。本研究選取河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的46例急性髓系白血病患者，觀察沙利度胺聯(lián)合HA化療方案的臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年2月至2019年7月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的46例急性髓系白血病患者為研究對象，按照治療方案分為HA組和聯(lián)合組，每組23例。HA組男14例，女9例，年齡19～75歲，平均(39.16±4.49)歲；聯(lián)合組男13例，女10例，年齡18～77歲，平均(37.84±4.27)歲。兩組患者性別和年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)骨髓流式細(xì)胞學(xué)、骨髓象、融合基因、染色體、免疫分型檢查等確診為急性髓系白血病；(2)簽署本研究知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對本研究所用藥物過敏；(2)合并免疫缺陷病、其他類型血液系統(tǒng)疾病、其他惡性腫瘤等。

1.3 治療方法

1.3.1HA組 接受HA化療方案治療。第1～10天靜脈滴注高三尖杉酯堿(福建南少林藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033671)，每次2 mg，每日1次；第1～10天靜脈滴注阿糖胞苷(輔仁藥業(yè)集團(tuán)熙德隆腫瘤藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20074232)，每次100 mg，每日1次。10 d為1個(gè)療程，每2個(gè)療程間隔10 d，共治療4個(gè)療程?；煹耐瑫r(shí)采用保肝、止吐、保護(hù)心肌、加強(qiáng)營養(yǎng)等常規(guī)支持治療及對癥處理，發(fā)熱者及時(shí)進(jìn)行抗感染治療。

1.3.2聯(lián)合組 在HA化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026130)治療，HA化療方案同HA組，沙利度胺口服，每次100 mg，每日1次，持續(xù)用藥70 d。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、未緩解(no remission，NR)等3個(gè)等級。CR：患者貧血、感染等癥狀消失，骨髓中原始細(xì)胞含量<5%，外周血中無白血病細(xì)胞，中性粒細(xì)胞≥1.5×109L-1，血小板≥100×109L-1。PR：骨髓中原始細(xì)胞含量為5%～20%，外周血分類中無白血病細(xì)胞，中性粒細(xì)胞≥1.5×109L-1，血小板≥100×109L-1。NR：骨髓中原始細(xì)胞含量>20%。病情緩解率為CR例數(shù)與PR緩解例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比。

1.5 觀察指標(biāo)(1)兩組療效。(2)治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。(3)兩組治療前后BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平。檢測方法：采集患者空腹外周血5 mL，使用肝素抗凝處理后，以2 000 r·min-1的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑為10 cm，留取上層血漿于-20 ℃保存待用，24 h內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測BFGF、VEGF、VEGFR水平，試劑盒購自北京晶美生物科技有限公司；采集骨髓活組織，采用免疫組化法制片，在LW300-48T生物顯微鏡(上海測微光電公司)低倍鏡下找出血管密度最高的3個(gè)不相連區(qū)域，切換到高倍鏡下觀察各區(qū)域被CD34單克隆抗體染色的血管數(shù)，3個(gè)區(qū)域的平均值為MVD值。

2 結(jié)果

2.1 療效聯(lián)合組 13例(56.52%)CR，7例(30.43%)PR，3例(13.04%)NR；HA組6例(26.09%)CR， 8例(34.78%)PR，9例(39.13%)NR。聯(lián)合組總有效率[86.96%(20/23)]高于HA組[60.87%(14/23)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.059，P=0.044)。

2.2 BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平治療前聯(lián)合組BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平與HA組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后兩組BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平均降低，聯(lián)合組BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平均低于HA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平比較

2.3 不良反應(yīng)聯(lián)合組惡心嘔吐8例(34.78%)，骨髓抑制4例(17.39%)，便秘1例(4.35%)，嗜睡2例(8.70%)；HA組惡心嘔吐9例(39.13%)，骨髓抑制5例(21.74%)。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率[65.22%(15/23)]與HA組[60.87%(14/23)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.093，P=0.760)。

3 討論

急性髓系白血病患者微環(huán)境具有免疫抑制性，可抗細(xì)胞凋亡，疾病進(jìn)展與血管新生密切相關(guān)，未及時(shí)治療會導(dǎo)致貧血加重，出血不止，威脅患者生命。急性髓系白血病病情進(jìn)展快，臨床常用化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而控制臨床癥狀[4]。

沙利度胺是一種新生血管抑制劑，可抑制VEGF及其受體表達(dá)，減少骨髓微血管密度，抑制血管新生，還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，進(jìn)而控制白血病病情，聯(lián)合HA化療方案可增強(qiáng)抗白血病治療效果，改善患者預(yù)后[5-7]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率高于HA組，表明沙利度胺聯(lián)合HA化療方案對急性髓系白血病患者有確切療效。VEGF是一種糖蛋白，可選擇性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的Fit-1受體和KDR受體，促進(jìn)血管生成，并為之提供營養(yǎng)輸入及代謝物排出，加速其生長，對白血病細(xì)胞有直接促進(jìn)作用。BFGF屬于血管生成調(diào)控因子，可促進(jìn)血管生成，在白血病細(xì)胞生長、浸潤、轉(zhuǎn)移中起重要作用。相關(guān)研究指出，白血病細(xì)胞能合成、分泌BFGF等調(diào)節(jié)因子，急性髓系白血病患者體內(nèi)VEGF、BFGF等血管生成因子水平明顯升高[8-9]。本研究結(jié)果還顯示，治療后兩組BFGF、VEGF、VEGFR水平均降低，且聯(lián)合組BFGF、VEGF、VEGFR、MVD水平均低于HA組，提示沙利度胺聯(lián)合HA化療方案可通過抑制血管新生阻止病情進(jìn)展，且治療后聯(lián)合組MVD降低更明顯，可能原因在于沙利度胺的作用機(jī)制在于通過抑制VEGF的表達(dá)減少骨髓微血管形成。此外，本研究中，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與HA組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明沙利度胺安全性較高。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合HA化療方案治療急性髓系白血病療效確切，可有效抑制微血管生成，進(jìn)而控制病情進(jìn)展，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。