邢航，路承彪，韓雄

(1.河南省人民醫(yī)院/鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 生理學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)教研室，河南 新鄉(xiāng) 453003)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見病之一，其發(fā)病機制尚不清楚，目前比較一致的觀點是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制性不平衡所致。癲癇的臨床特點以反復(fù)發(fā)作為主，嚴(yán)重影響患者的身心健康。抑郁癥是癲癇最常見的共患病，流行病學(xué)調(diào)查顯示癲癇患者共患抑郁癥的發(fā)生率為8%～48%，比普通人群高5～20倍[1-2]。癲癇合并抑郁癥的抑郁、焦慮、認知功能障礙和睡眠障礙癥狀與單純的癲癇發(fā)作相比，前者對患者生活質(zhì)量的影響更明顯[3]。自殺行為及自殺觀念可增加患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險[4]，同時抑郁可導(dǎo)致抗癲癇藥物的不良反應(yīng)和耐藥性增加[5]。一方面，癲癇頻繁發(fā)作往往容易掩蓋患者的情緒反應(yīng)，導(dǎo)致臨床治療多側(cè)重于控制癲癇發(fā)作而忽略合并的抑郁癥的識別與治療；另一方面，臨床醫(yī)生擔(dān)心抗抑郁藥物可能增加癲癇發(fā)作惡化的風(fēng)險。因此，早期識別癲癇患者合并抑郁，選擇恰當(dāng)?shù)目挂钟羲幬锸种匾?。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是治療抑郁癥的一線常用藥物，通過抑制突觸再攝取泵對神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的再攝取以提高突觸間隙中5-羥色胺水平，從而達到抗抑郁的治療效果。一些臨床隨機對照試驗表明，SSRIs對癲癇合并抑郁具有顯著療效，同時不增加癲癇發(fā)作，但這些研究使用的SSRIs結(jié)構(gòu)不同，并且存在單中心、小樣本等局限性[6]。為客觀評價SSRIs治療癲癇合并抑郁癥的效果，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法對所納入的隨機對照試驗進行全面評價，將多個獨立的臨床研究綜合起來進行定量統(tǒng)計分析，通過真實、可靠的結(jié)論為臨床治療癲癇合并抑郁癥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型研究已發(fā)表的SSRIs，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等治療癲癇合并抑郁癥的隨機對照試驗，文獻語種限定為英文和中文。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡小于18歲；(2)男女不限，根據(jù)臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、腦電圖和頭部CT檢查確診為癲癇，包括任何類型的癲癇發(fā)作；(3)符合DSM-5、ICD-10或CCMD-3對抑郁癥的診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性神經(jīng)功能發(fā)育不全；(2)重要器官如心、肝、腎功能和血液系統(tǒng)等異常。

1.3 干預(yù)措施與結(jié)局指標(biāo)抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)組接受抗癲癇藥物單藥或聯(lián)合治療，SSRIs+AEDs組在原抗癲癇藥基礎(chǔ)上加用SSRIs。各組均為口服給藥，且經(jīng)過劑量調(diào)整期，直到最佳有效劑量。(1)主要結(jié)局指標(biāo)：對抑郁癥的療效，采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)及達到HAMD評分有效減分率的比例評估治療抑郁癥的效果，有效減分率為>25%，若減分率≤25%評定為無效。(2)次要結(jié)局指標(biāo)：對伴發(fā)焦慮癥的療效，采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評估治療焦慮癥的效果。(3)以控制癲癇發(fā)作頻率及達到有效控制癲癇發(fā)作頻率的比例評估治療癲癇的效果：有效為控制癲癇發(fā)作頻率降低50%以上；若發(fā)作頻率降低在50%以下評定為無效。(4)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 文獻檢索

1.4.1數(shù)據(jù)庫 PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、 萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，收集SSRIs治療癲癇合并抑郁癥的隨機對照試驗，檢索時限均為從建庫至2020年2月。

1.4.2檢索策略 采用主題詞、關(guān)鍵詞檢索，并結(jié)合文獻追溯、手工檢索等。英文檢索詞：epilepsy、depression、fluoxetine、paroxetine、sertraline、escitalopram、citalopram、fluvoxamine、volazodone、vortioxetine和clinical trails。中文檢索詞：癲癇、抑郁、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、依他普侖、氟伏沙明、維拉唑酮、伏替西汀和臨床研究。

1.5 文獻的篩選由兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)排除不符合的試驗，并交叉核對，如有分歧，討論決定是否納入。

1.6 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價采用Cochrane手冊5版RCT偏倚風(fēng)險評估工具[7]，由兩位研究者對納入文獻的方法學(xué)進行獨立質(zhì)量評價，并交叉核對。若有分歧，由第3位研究者協(xié)商解決。評價內(nèi)容包括：隨機(序列產(chǎn)生和分配隱藏)、實施(包括對研究者和受試者施盲)、測量(研究結(jié)局盲法評價)、隨訪(結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性)、報告(選擇性報告研究結(jié)果)及其他(其他偏倚來源)。以上評價標(biāo)準(zhǔn)在Cochrane手冊中有詳細描述，根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)可以評價為 “低風(fēng)險偏移(low risk of bias)”或“高風(fēng)險偏移(high risk of bias)”或“不清楚(unclear risk of bias)”。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行分析。如果監(jiān)測指標(biāo)為計數(shù)資料，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(95% CI)作為效應(yīng)量。如果監(jiān)測指標(biāo)為計量資料，采用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95% CI統(tǒng)計效應(yīng)量。通過分析納入研究的臨床異質(zhì)性，檢驗各個獨立研究的結(jié)果是否具有一致性。按照臨床異質(zhì)性和方法學(xué)進行亞組分析，采用χ2檢驗分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，如果各獨立研究的結(jié)果是同質(zhì)的(P≥0.01)，采用固定效應(yīng)模式分析，計算合并后的綜合效應(yīng)，如果各研究結(jié)果不同質(zhì)(P<0.01)，采用隨機效應(yīng)模型分析，計算合并后的統(tǒng)計量。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初檢到相關(guān)文獻1 416篇文獻。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題和摘要排除非隨機對照試驗、重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻，初篩得到41篇文獻。進一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，最終納入10個研究[8-17]，總共包括721例患者。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入研究的一般情況和質(zhì)量評價納入研究均提到采用隨機分組，其中9個研究提到采用隨機分配，1個研究詳細記錄失訪退出情況，其他納入研究均未描述盲法的實施、隨機分配方案的隱藏和記錄失訪退出情況，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價偏倚風(fēng)險維度對文獻進行質(zhì)量評估。

圖1 偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1抑郁癥狀改善 納入研究的9篇文獻報道了SSRIs+AEDs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者4、8和12周HAMD評分。亞組分析顯示，各結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0；P<0.01，I2=96%；P=0.30，I2=16%)，其異質(zhì)性可能與各研究中患者的抑郁程度構(gòu)成比差異有關(guān)，故采用隨機模型進行分析。meta分析結(jié)果顯示，SSRIs+AEDs組在治療4、8和12周的HAMD評分均低于AEDs組：4周的合并效應(yīng)量為MD=-4.99(95% CI：-5.84～-4.15，P<0.01)；8周的合并效應(yīng)量為MD=-9.84(95% CI：-13.86～-5.83，P<0.01)；12周的合并效應(yīng)量為MD=-5.70(95% CI：-7.24～-4.16，P<0.01)。見圖2。4篇文獻報道了SSRIs+AEDs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者8、12周達到HAMD評分有效減分率的比例，亞組分析顯示，各結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.86，I2=0；P=0.97，I2=0)，故采用固定模型進行分析。meta分析結(jié)果顯示，SSRIs+AEDs組達到HAMD評分有效減分率的比例高于AEDs組：8周的合并效應(yīng)量為OR=35.50(95% CI：12.20～103.28，P<0.01)；12周的合并效應(yīng)量為OR=6.42(95% CI：2.43～16.92，P<0.01)。見圖3。

圖2 HAMD評分meta分析

圖3 達到有效HAMD減分率例數(shù)meta分析

2.3.2焦慮癥狀改善 納入研究的2篇文獻關(guān)注了SSRIs+AEDs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者焦慮癥狀的HAMA評分。分析顯示，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=99%)，故采用隨機模型進行分析。meta分析結(jié)果顯示：兩組治療癲癇合并抑郁癥患者HAMA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義：合并效應(yīng)量為MD=-12.44(95% CI：-28.05～3.18，P=0.12)。見圖4。

圖4 HAMA評分meta分析

2.3.3控制癲癇發(fā)作 2篇文獻報道了SSRIs+AEDs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者的癲癇發(fā)作頻率。分析顯示，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.70，I2=0)，故采用固定模型進行分析。meta分析結(jié)果顯示，SSRIs+AEDs組癲癇發(fā)作頻率低于AEDs組，合并效應(yīng)量為MD=-0.58(95% CI：-0.71～0.45，P<0.01)。見圖5A。提示SSRIs可能協(xié)同AEDs發(fā)揮抗癲癇作用。3篇文獻研究了SSRIs+AEDs組與AEDs組有效控制癲癇發(fā)作的比例，各結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.74，I2=0)，故采用固定模型進行分析。meta分析結(jié)果顯示SSRIs治療癲癇合并抑郁癥患者有效控制癲癇發(fā)作頻率的比例高于對照組，合并效應(yīng)量為OR=4.95(95% CI：2.27～10.79，P<0.01)。見圖5B。

B

2.3.4不良反應(yīng) 6篇文獻研究了SSRIs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。分析顯示，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.73，I2=0)，故采用固定模型進行分析。meta分析結(jié)果顯示，兩組治療癲癇合并抑郁癥患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，合并效應(yīng)量為OR=1.13(95% CI：0.68～1.88，P=0.62)。見圖6。

A

3 討論

本研究評價納入10項研究，共有721例患者(SSRIs+AEDs組368例，AEDs組353例)，這些文獻提供了詳細的治療效果。癲癇合并抑郁癥患者的HAMD評分分為4、8和12周療程亞組，達到有效HAMD評分減分率的比例分為8、12周療程亞組，以上兩類結(jié)局指標(biāo)無論亞組分析或總體分析，合并效應(yīng)量均表明SSRIs能夠有效改善癲癇合并抑郁癥患者的抑郁癥狀。SSRIs影響癲癇發(fā)作控制程度的兩個結(jié)局指標(biāo)為有效控制癲癇發(fā)作例數(shù)和控制癲癇發(fā)作頻率，這兩組結(jié)局指標(biāo)的合并效應(yīng)量表明SSRIs可能增強AEDs的抗癲癇作用，這與以往臨床研究相符[18]。不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)SSRIs+AEDs組與AEDs組的效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)差異，提示SSRIs治療癲癇合并抑郁癥患者不良反應(yīng)較少。

本研究納入的文獻均明確指出采用隨機分配方法將患者分為SSRIs+AEDs組和AEDs組，保證了結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，但未表明是否對研究者和受試者施盲以及盲法評價測量指標(biāo)、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源。本研究納入的文獻質(zhì)量一般，造成結(jié)論的可靠性局限。分析以上合并結(jié)果的異質(zhì)性，8周HAMD評分的5篇文獻存在異質(zhì)性，可能是患者的病情嚴(yán)重程度、評定者對量表評定的熟練程度影響了結(jié)果；HAMA評分的4篇文獻存在異質(zhì)性，可能由于兩篇文獻的療程分別是8周和12周，評估時間點的不同造成了HAMA評分的異質(zhì)性。

綜上所述，在現(xiàn)有證據(jù)資料基礎(chǔ)上，本研究結(jié)果表明，SSRIs能夠改善癲癇合并抑郁癥患者的抑郁癥狀，減少癲癇發(fā)作頻率，且不良反應(yīng)較少。為臨床應(yīng)用SSRIs治療癲癇合并抑郁癥患者提供了新的依據(jù)，可為早期識別和恰當(dāng)治療癲癇合并抑郁癥提供用藥參考。由于所納入研究存在潛在發(fā)表偏倚，為全面客觀地評估SSRIs治療癲癇合并抑郁癥，需要大樣本、 多中心的高質(zhì)量對照試驗加以證實。