池雷，張秦

卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）為一種多病因所致的臨床綜合征，通常發(fā)生于40歲之前，以高促性腺激素及低雌激素引起的月經(jīng)紊亂為主要臨床表現(xiàn)，患者抗苗勒管激素（AMH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）發(fā)生變化［1］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對POI的研究較少。2016年歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會（ESHRE）發(fā)布的POI管理指南提出可采用激素替代治療，卻未給出明確方案［2］。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精，主生殖，乃先天之本，腎中充滿精氣，天癸成熟則月經(jīng)來潮，能孕育子女并表示卵巢生殖周期開始，腎精衰竭、天癸耗竭出現(xiàn)經(jīng)閉則表示女性卵巢生殖功能處于衰竭狀態(tài)，因而女性卵巢功能狀態(tài)與腎息息相關(guān)［3］。既往研究認(rèn)為POI 多由腎氣→天癸→沖任→胞宮生殖調(diào)節(jié)軸功能紊亂所致，非單一臟腑虛衰問題，主要病機(jī)為脾腎虛弱、肝郁血瘀、心火亢盛，治療應(yīng)以補腎健脾、疏肝活血、清心降火為主［4-5］。筆者依據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)性腺軸理論，從陰虛論治，擬定滋腎育癸湯，以期觀察其對POI的療效及血清AMH、E2、FSH等的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017 年6 月—2019 年3 月于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的POI患者164例，排除哺乳期1例、有芬嗎通藥物活性組分過敏史者2例，未按規(guī)定治療者2例、資料不全者2 例，最終157 例入選。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為中藥治療組（滋腎育癸湯治療）51例、芬嗎通治療組54例、聯(lián)合治療組（芬嗎通+滋腎育癸湯治療）52例，3組年齡、病程及入院時FSH 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。

Tab.1 Comparison of age,course of disease and FSH between the three groups表1 3組患者年齡、病程及入院時FSH比較

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合2016年ESHRE指南［2］及《早發(fā)性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》［6］中POI診斷標(biāo)準(zhǔn)，早卵泡期FSH升高至10～40 U/L。（2）40歲以下（含特納綜合征），月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)至少4個月。（3）知情同意本研究，且自愿受試。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠或哺乳期女性。（2）未按規(guī)定服藥、無法判定療效者。（3）有芬嗎通藥物活性組分過敏史、嚴(yán)重自身免疫性疾病或代謝性疾病者。（4）合并單側(cè)或雙側(cè)卵巢切除者。（5）資料不齊全影響療效判斷或安全性評估者。（6）治療期間發(fā)生意外事件而無法堅持或治療過程中患者不配合。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 （1）中藥治療組。予以滋腎育癸湯，湯方組成：玄參30 g，生地黃15 g，麥冬10 g，白芍10 g，五味子3 g，地骨皮30 g，桑葉10 g，炙甘草10 g，浮小麥30 g，黑大豆衣20 g，阿膠（烊化）5 g，以水煎取200 mL，1 劑/d，分早晚各1 次口服，以連續(xù)服藥4 周為1 個療程。（2）芬嗎通治療組。采用芬嗎通（雅培制藥公司），1片/d，以4周為1個療程，多療程治療，于第29 天起繼續(xù)開始下一個療程并嚴(yán)格按照包裝上標(biāo)明的次序口服1 片/d，不間斷持續(xù)服藥。（3）聯(lián)合治療組。服用芬嗎通后12 h，繼續(xù)予以中藥滋腎育癸湯，中藥及芬嗎通服用方法分別與中藥治療組、芬嗎通治療組相同。

1.2.2 隨訪 3組均以4周為1個療程，每個療程結(jié)束后進(jìn)行階段性記錄、總結(jié)，并進(jìn)行下一個療程的臨床觀察，每組均治療3個療程。治療期間有性生活者應(yīng)避孕，治療結(jié)束后不再避孕，治療12周后繼續(xù)隨訪4周觀察月經(jīng)改善情況等。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較3 組治療總有效率，分為痊愈、顯效、有效、無效［6］，總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）治療前、治療第4 周、治療第12 周均于月經(jīng)后3 d采集患者肘正中靜脈血3 mL 于干燥紅色管，5 000×g離心10 min，分離血清后采用化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購自美國Beckman Coulter 公司）測定AMH、E2、FSH水平。（3）記錄3組治療前、治療后4周月經(jīng)周期時長、經(jīng)期時長、月經(jīng)量、妊娠情況。月經(jīng)量采用月經(jīng)失血圖（PBAC）法［7］進(jìn)行評估，PBAC評分＜30 分為月經(jīng)量少，PBAC≥100 分為月經(jīng)量過多。（4）采用日本HS-200型陰道超聲儀檢測3組治療前、治療后4周陰道超聲參數(shù)，包括子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、卵巢最大血流速度（PSV）、卵巢阻力指數(shù)（RI）。（5）記錄3 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用WilcoxonU檢驗，計量資料在完成正態(tài)性檢驗后（不符合正態(tài)分布進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)化呈正態(tài)分布）以表示，多組間比較行單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t檢驗，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采取重復(fù)測量資料的方差分析，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，3組χ2檢驗組間多重比較的校驗水準(zhǔn)為α=0.016 7。

2 結(jié)果

2.1 3 組治療有效率比較 3 組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.369，P＜0.05），聯(lián)合治療組治療總有效率高于中藥治療組和芬嗎通治療組（P＜0.016 7），中藥治療組和芬嗎通治療組總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.2 3組血清AMH、E2、FSH水平比較 3組用藥方案與時間因素對AMH、E2以及FSH水平均存在交互作用（P＜0.05）；時間效應(yīng)下，除芬嗎通治療組AMH治療前后變化不明顯外，隨治療時間延續(xù)中藥治療組和聯(lián)合治療組AMH、芬嗎通治療組E2 水平均呈增加趨勢，3組FSH水平呈降低趨勢；不同治療方案下，治療前3組間AMH、E2以及FSH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而治療第4 周和12 周聯(lián)合治療組AMH、E2水平高于中藥治療組和芬嗎通治療組，而FSH 水平低于后2 組（P＜0.05），中藥治療組和芬嗎通治療組3個時點的AMH、E2以及FSH水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.3 3 組月經(jīng)改善情況、妊娠率比較 治療后，3 組月經(jīng)周期時長較治療前縮短，而經(jīng)期時長較治療前延長，月經(jīng)量PBAC評分增高，且聯(lián)合治療組月經(jīng)周期時長、經(jīng)期時長較中藥治療組和芬嗎通治療組延長，月經(jīng)量PBAC 評分較中藥治療組和芬嗎通治療組增高（P＜0.05），中藥治療組和芬嗎通治療組上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。3組妊娠率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.934，P＜0.05）。聯(lián)合治療組妊娠率86.54%（45/52）較中藥治療組60.78%（31/51）和芬嗎通治療組61.11%（33/54）升高（χ2分別為8.929、8.812，均P＜0.01），后2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.001，P＞0.05）。

2.4 3 組子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、PSV、RI比較 組內(nèi)治療前后比較：治療后各組內(nèi)膜厚度、RI 均較治療前減小，卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、PSV 較治療前增加（P＜0.05）。組間比較：治療前各組間各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，聯(lián)合治療組內(nèi)膜厚度、RI 較中藥治療組、芬嗎通治療組減小，而卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、PSV 較中藥治療組、芬嗎通治療組增加（P＜0.05）；中藥治療組、芬嗎通治療組上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

Tab.2 Comparison of effective rates between the three groups表2 3組治療有效率比較例（%）

Tab.3 Comparison of serum levels of AMH,E2 and FSH between the three groups表3 3組血清AMH、E2、FSH水平比較 （）

Tab.3 Comparison of serum levels of AMH,E2 and FSH between the three groups表3 3組血清AMH、E2、FSH水平比較 （）

AMH：F組間=294.959，F(xiàn)時間=299.807，F(xiàn)交互=80.971，P＜0.05；E2：F組間=29.374，F(xiàn)時間=1 969.187，F(xiàn)交互=9.854，P＜0.05；FSH：F組間=85.786，F(xiàn)時間=1 057.529，F(xiàn)交互=29.378，P＜0.05；a 與中藥治療組比較，b與芬嗎通治療組比較，P＜0.05；A與治療前比較，B與治療第4周比較，P＜0.05

組別中藥治療組芬嗎通治療組聯(lián)合治療組n AMH（μg/L）51 54 52治療前3.20±0.37 3.21±0.37 3.29±0.30治療第4周3.86±0.45A 3.21±0.39 4.43±0.43abA治療第12周4.49±0.46AB 3.25±0.26 5.29±0.59abAB治療第4周68.85±6.90A 68.05±6.30A 78.58±8.12abA治療第12周77.06±7.62AB 77.71±8.23AB 83.15±7.83abAB治療第12周13.54±1.38AB 13.43±1.39AB 8.84±0.74abAB組別中藥治療組芬嗎通治療組聯(lián)合治療組組別中藥治療組芬嗎通治療組聯(lián)合治療組E2（pmol/L）治療前43.62±3.91 43.47±4.47 43.63±5.27 FSH（U/L）治療前22.26±2.23 22.48±2.38 22.31±2.22治療第4周18.48±2.13A 18.53±1.99A 15.67±1.58abA

2.5 不良反應(yīng) 3組均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

POI發(fā)病率有逐年上升趨勢，卵巢早衰為POI的終末階段，患者多伴有月經(jīng)稀發(fā)、不孕等并發(fā)癥［8］。筆者依據(jù)POI 臨床表現(xiàn)，結(jié)合近幾年臨床病例歸納分析，發(fā)現(xiàn)本病實以陰虛為主，罕有陽虛、血瘀者，依常法治療反有加重傷陰之弊，遂擬滋腎育癸湯進(jìn)行治療。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療總有效率高于中藥治療組和芬嗎通治療組，比陳素珍等［9］結(jié)果（治療組63.6%；對照組39.4%）略高，提示滋腎育癸湯聯(lián)合西藥治療療效更好。本研究所用的經(jīng)驗方滋腎育癸湯中玄參、生地黃為君藥，玄參歸脾、胃、腎經(jīng)，有清熱涼血、滋陰降火、解毒散結(jié)之效，生地黃則可清熱涼血、養(yǎng)陰生津；麥冬、白芍、地骨皮、黑大豆衣為臣藥，其中麥冬歸胃、肺、心經(jīng)，有潤肺清心、瀉熱生津、化痰止嘔、治嗽行水之功，白芍歸肝脾經(jīng)，可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽，地骨皮歸腎、三焦二經(jīng)，主清熱涼血；黑大豆衣歸肝經(jīng)，可平肝熄風(fēng)；五味子、桑葉、浮小麥、阿膠為佐藥，五味子歸肺、腎經(jīng)，可斂肺、滋腎、生津、收汗、澀精，桑葉歸肺、肝經(jīng)，可疏散風(fēng)熱、清肺潤燥、清肝明目、清涼散降，浮小麥歸心經(jīng)，可除虛熱、止汗，阿膠入肺、肝、腎經(jīng)，可滋陰補血、安胎；炙甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方共奏滋腎清心、養(yǎng)陰生津、清熱涼血之功。本研究顯示，治療第4周、第12周聯(lián)合治療組AMH、E2水平高于中藥治療組、芬嗎通治療組，而FSH水平低于中藥治療組、芬嗎通治療組，表明在應(yīng)用西藥芬嗎通基礎(chǔ)上對POI患者予以中藥滋腎育癸湯治療有助于改善其AMH 及E2 和FSH 的激素水平。據(jù)臨床經(jīng)驗，筆者體會，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為POI的病機(jī)本質(zhì)為腎脾虧虛、肝郁血瘀，治療上應(yīng)主張在補腎基礎(chǔ)上大補氣血，非獨補腎陰，以圖振衰起廢，輔以西藥治理效果更佳，相關(guān)研究亦認(rèn)為這樣能較好地調(diào)節(jié)激素水平［10-11］。

Tab.4 Comparison of menstrual improvement between the three groups表4 3組患者月經(jīng)改善情況比較 （）

Tab.4 Comparison of menstrual improvement between the three groups表4 3組患者月經(jīng)改善情況比較 （）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與中藥治療組比較，b與芬嗎通治療組比較，P＜0.05

組別中藥治療組芬嗎通治療組聯(lián)合治療組F n經(jīng)期時長（d）月經(jīng)周期時長（d）治療前29.37±3.48 29.33±2.90 29.15±3.23 0.069治療后27.62±1.47 27.22±1.86 28.33±1.37ab 6.565＊＊t 治療前5.17±0.65 5.18±0.55 5.15±0.46 0.044治療后6.16±0.67 5.96±0.58 6.52±0.50ab 12.073＊＊t t 51 54 52 5.060＊＊6.515＊＊2.571＊10.712＊＊10.145＊＊20.582＊＊月經(jīng)量PBAC（分）治療前30.98±2.76 30.56±3.56 30.52±2.80 0.359治療后35.80±3.84 36.01±3.58 40.50±3.30ab 28.699＊＊10.431＊＊11.218＊＊23.596＊＊

Tab.5 Comparison of intimal thickness,ovarian volume,antral follicle count,PSV and RI between the three groups表5 3組患者子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、PSV、RI比較 （）

Tab.5 Comparison of intimal thickness,ovarian volume,antral follicle count,PSV and RI between the three groups表5 3組患者子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、PSV、RI比較 （）

＊＊P＜0.01；a與中藥治療組比較，b與芬嗎通治療組比較，P＜0.05

組別中藥治療組芬嗎通治療組聯(lián)合治療組F n 內(nèi)膜厚度（mm） 卵巢體積（cm3）治療前18.37±1.51 18.35±1.98 18.15±1.70 0.249治療后16.69±1.79 16.70±1.57 15.71±1.87ab 5.504＊＊t t 51 54 52 7.271＊＊6.831＊＊9.857＊＊治療前2.41±0.28 2.40±0.27 2.38±0.24 0.130治療后2.73±0.28 2.70±0.30 3.18±0.36ab 37.633＊＊8.162＊＊7.735＊＊19.230＊＊組別中藥治療組芬嗎通治療組聯(lián)合治療組F PSV（cm/s）RI基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（個）治療前5.16±0.70 5.09±0.65 5.25±0.62 0.761治療后8.67±0.89 8.52±0.75 10.00±1.07ab 42.302＊＊t t t 31.530＊＊36.007＊＊40.536＊＊治療前8.03±0.76 8.10±0.76 8.02±0.74 0.170治療后8.80±0.91 8.85±1.02 9.41±0.86ab 6.687＊＊6.586＊＊6.561＊＊12.529＊＊治療前0.77±0.08 0.76±0.05 0.77±0.08 0.773治療后0.67±0.06 0.66±0.07 0.61±0.07ab 8.673＊＊10.202＊＊8.398＊＊15.384＊＊

本研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組月經(jīng)周期時長較治療前縮短，而經(jīng)期時長較治療前延長，聯(lián)合治療組月經(jīng)周期時長、經(jīng)期時長較中藥治療組、芬嗎通治療組均延長，中藥治療組、芬嗎通治療組以及聯(lián)合治療組治療后月經(jīng)量PBAC評分較治療前升高，表明在POI診治中予以滋腎育癸湯治療再輔以西藥可有效調(diào)節(jié)患者月經(jīng)紊亂現(xiàn)象，相關(guān)研究亦有相近的結(jié)論［12］。另外，聯(lián)合治療組治療后內(nèi)膜厚度較中藥治療組、芬嗎通治療組薄，而卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、PSV 較中藥治療組、芬嗎通治療組增加，聯(lián)合治療組RI 最小，表明滋腎育癸湯對POI 患者卵巢功能有較好改善作用。現(xiàn)代藥理研究也發(fā)現(xiàn)，玄參中阿魏酸和肉桂酸有神經(jīng)保護(hù)作用［13］；生地黃湯可通過類雌激素樣作用升高血清E2 水平，改善早衰卵巢功能，同時增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，使骨形成大于骨吸收，調(diào)節(jié)骨代謝平衡，改善卵巢功能減退引起的骨質(zhì)疏松［14］；五味子提取物治療可明顯改善卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝和骨強(qiáng)度［15］，五味子乙素可抑制人卵巢癌Skov3 細(xì)胞株增殖并促進(jìn)其凋亡和細(xì)胞周期阻滯，抑制Wnt/β-catenin信號通路的激活［16］。因此，筆者推測中醫(yī)藥治療POI 的作用機(jī)制主要涉及調(diào)整性激素水平，改善卵巢組織形態(tài)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)卵巢相關(guān)基因表達(dá)及抑制顆粒細(xì)胞凋亡，干預(yù)生殖內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)主調(diào)控因子與局部調(diào)節(jié)因子等方面。此外，本研究3組均未見明顯不良反應(yīng)，證實了3種方案均有較好的安全性。

綜上所述，在常規(guī)應(yīng)用芬嗎通基礎(chǔ)上予以滋腎育癸湯治療POI 可有效提高療效，改善其血清AMH、E2、FSH 水平及卵巢功能，安全性可靠，值得在臨床推廣應(yīng)用。