司月喬，范文俊，高秀鑫，韓超，劉靜怡，孫王樂賢

血管內(nèi)皮損傷、免疫炎癥反應(yīng)失衡、代謝失調(diào)在冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）的發(fā)病過程中均發(fā)揮著重要作用，胰島素抵抗使機(jī)體處于全身炎癥環(huán)境，促進(jìn)了冠狀動脈粥樣硬化鈣化斑塊的形成與發(fā)展［1-3］。三酰甘油葡萄糖（triglyceride glucose，TyG）指數(shù)是胰島素抵抗的一項(xiàng)簡便且廉價(jià)的替代預(yù)測指標(biāo)。有研究報(bào)道其預(yù)測能力比穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR）更好［4］。高TyG指數(shù)不僅與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，還影響冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC），并導(dǎo)致不良心血管事件的發(fā)生［5-6］。然而，TyG指數(shù)在CAD及粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展過程中的作用機(jī)制尚不清楚。本研究旨在探討TyG 指數(shù)與CAD 及冠狀動脈鈣化斑塊負(fù)荷的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2015 年9 月—2017 年6 月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的疑似穩(wěn)定性CAD 且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者620例為研究對象，根據(jù)冠狀動脈CT血管成像（coronary computed tomographic angiography，CCTA）診斷的冠狀動脈狹窄程度，將所有研究對象分為CAD組（n=449）和non-CAD組（n=171）。CCTA 成像診斷CAD 的標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈主干或任一主要分支管腔狹窄≥50%。納入標(biāo)準(zhǔn)：存在胸痛及等同癥狀，臨床可疑診斷為CAD［7］；均接受CCTA。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性冠脈綜合征。（2）1型糖尿病或繼發(fā)性糖尿病。（3）嚴(yán)重心臟病，如主動脈夾層、縮窄性心包炎或肥厚型心肌病。（4）結(jié)締組織病。（5）慢性腎臟病4期及以上。該研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有研究對象的人口學(xué)特征及臨床資料，包括：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、入院時(shí)靜息狀態(tài)收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）；是否患有高血壓病、2型糖尿病、血脂異常、缺血性腦卒中等；三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、空腹血糖、血常規(guī)、血生化和超聲心動圖等輔助檢查結(jié)果。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。TyG指數(shù)［8］=ln［空腹TG（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL）/2）］，其中TG（1 mg/dL=0.011 mmol/L），空腹血糖（1 mg/dL=0.056 mmol/L）。淋巴單核比（LMR）=淋巴細(xì)胞數(shù)/單核細(xì)胞數(shù)。血漿動脈粥樣硬化指數(shù)（atherogenic index of plasma，AIP）=lg（TG/HDL-C）。

1.2.2 CCTA檢查 所有研究對象均接受128-MDCT掃描系統(tǒng)（Definition As+，Siemens Medical Solution，Germany）CCTA檢查，在CT 工作站上使用放射學(xué)半自動軟件程序AW4.7（General Electric，Chicago，IL，USA）測量心表面脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）和 心 外 膜 脂 肪 組 織（pericardial adipose tissue，PAT），將CCTA影像衰減閾值范圍設(shè)定為-190～-30 HU，利用軟件三維重建容積測量功能，軟件程序自動測量。EAT 體積通過測量肺動脈分叉的最低層面至臟層心包的最低層面范圍內(nèi)獲得［9］。PAT體積通過手動追蹤和逐層繪制心包獲得［10］。冠狀動脈鈣化評分（coronary artery calcification score，CACS）定義為至少4個連續(xù)像素，CT密度為130 HU（Agatston 方法）［11］?？侫gatston CACS 計(jì)算為所有冠狀動脈的總和。根據(jù)CACS將所有研究對象分為4個亞組［12］：無CAC 組（CACS=0），輕度CAC 組（0＜CACS≤100），中度CAC組（100＜CACS≤400），重度CAC組（CACS＞400）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均使用SPSS 19.0 軟件。使用Kolmogorov-Smirnova 方法檢驗(yàn)所有定量資料，偏態(tài)分布資料用M（P25，P75）表示，2 組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間多重比較用All pairwise法，非參檢驗(yàn)組間多重比較時(shí)應(yīng)校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.008 3；正態(tài)分布的定量資料用表示，2組間均數(shù)比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較檢驗(yàn)方差齊，故用單因素方差分析，組間多重比較用Bonferroni 法。定性資料用率或構(gòu)成比（%）表示，2 組間比較用χ2檢驗(yàn)。用ROC 曲線確定TyG 指數(shù)的最佳診斷界值。定量資料間的相關(guān)性采用Spearmen 秩相關(guān)。建立多因素二元Logistic 回歸模型1 和模型2，分別分析CAD和CAC的危險(xiǎn)因素。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CAD 組與non-CAD 組患者的基線特征比較 CAD組男性、胸痛、有吸煙史、高血壓病、血脂異常、2 型糖尿病、缺血性腦卒中、室壁運(yùn)動異常的比例較non-CAD 組高。CAD 組入院SBP、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、肌酐、尿素氮、PAT 和 EAT 體積較 non-CAD 組高。CAD 組 TC 和 TG 升高、有 CAC 和 TyG 指數(shù)升高的比例較non-CAD 高（P＜0.05 或P＜0.01），見表1。

Tab.1 Baseline characteristics of CAD group and non-CAD group表1 CAD組與non-CAD組基線特征

2.2 TyG 指數(shù)診斷 CAD 的臨床價(jià)值 ROC 曲線分析TyG 指數(shù)診斷CAD 的最佳截?cái)嘀禐?.23，曲線下面積為0.580（P＜0.05），敏感度為74.6%，特異度為39.2%，陽性預(yù)測值為86.9%，陰性預(yù)測值為22.2%。

2.3 高TyG 指數(shù)組與低TyG 指數(shù)組臨床資料比較 高TyG指數(shù)組老年患者的比例較低TyG指數(shù)組低，而CAD、2 型糖尿病、血脂異常和CAC 的比例較低TyG 指數(shù)組高（均P＜0.05）。高TyG 指數(shù)組BMI、外周血白細(xì)胞、總蛋白、白蛋白水平、EAT 和PAT 體積較低TyG指數(shù)組高（均P＜0.05）。2組間高血壓病比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Variables comparison between high TyG index group and low TyG index group表2 高TyG指數(shù)組與低TyG指數(shù)組單因素比較

2.4 冠狀動脈鈣化情況不同CAC 組間EAT 體積、PAT體積和TyG指數(shù)比較 EAT體積和PAT體積在中度 CAC、重度 CAC 組較無 CAC 組、輕度 CAC 高，TyG 指數(shù)在輕度CAC 組最高，EAT 體積在中度CAC組最高，PAT 體積在重度CAC 組最高（P＜0.05），見表3。

2.5 TyG指數(shù)與CACS和CAD危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析 CACS、EAT 體積、PAT 體積、BMI、外周血白細(xì)胞、血總蛋白、血白蛋白、血尿酸、LMR和AIP與TyG指數(shù)呈正相關(guān)，而年齡、血清鎂與TyG指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）。EAT 體積、PAT 體積、年齡、入院SBP、LDL-C 和血尿酸與 CACS 呈正相關(guān)（均P＜0.05）。此外，BMI、外周血白細(xì)胞、AIP 與 EAT 和PAT呈正相關(guān)（均P＜0.05），見表4。

2.6 CAD 多重危險(xiǎn)因素分析 以有無CAD（有=1，無=0）為因變量，以經(jīng)單因素篩選P＜0.05的二分類變量性別（男性=1，女性=0）、高血壓?。ㄓ?1，無=0）、缺血性腦卒中（有=1，無=0）、尿素氮升高（尿素氮＞7.1 mmol/L=1，尿素氮≤7.1 mmol/L=0）、TyG指數(shù)（TyG指數(shù)≥8.23=1，TyG指數(shù)＜8.23=0），以及CAD的經(jīng)典危險(xiǎn)因素 LDL-C（LDL-C＞3.38 mmol/L=1，LDL-C≤3.38 mmol/L=0）為自變量，擬合CAD 多因素二元Logistic 回歸模型。除男性、高血壓病、缺血性腦卒中、LDL-C 升高、血尿素氮升高是CAD 的經(jīng)典的獨(dú)立危險(xiǎn)因素外，TyG指數(shù)≥8.23是新發(fā)現(xiàn)的CAD獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表5。

Tab.3 Comparison of EAT volume,PAT volume and TyG index between different coronary artery calcification groups表3 冠狀動脈不同程度鈣化組間EAT體積、PAT體積、TyG指數(shù)的比較

Tab.4 Correlation analysis of variables and TyG index表4 各變量與TyG指數(shù)的相關(guān)性分析

2.7 CAC 多重危險(xiǎn)因素分析 以有無CAC（CACS＞0=1，CACS 為0=0）為因變量，以經(jīng)單因素篩選P＜0.05 的變量性別（男性=1，女性=0）、入院SBP 升高（入院SBP≥140 mmHg =1，入院SBP＜140 mmHg =0）、缺血性腦卒中（有=1，無=0）、血尿素氮（尿素氮＞7.1 mmol/L=1，尿素氮≤7.1 mmol/L=0）、TyG 指數(shù)（TyG 指數(shù)≥8.23=1，TyG 指數(shù)＜8.23=0），以及CAD 經(jīng)典危險(xiǎn)因素有無LDL-C 升高（LDL-C＞3.38 mmol/L=1，LDL-C≤3.38 mmol/L=0）為自變量，擬合冠狀動脈鈣化多因素二元Logistic 回歸模型。除男性、入院SBP升高、缺血性腦卒中、LDL-C升高、血尿素氮升高是CAC 的經(jīng)典獨(dú)立危險(xiǎn)因素外，TyG指數(shù)≥8.23 也是 CAC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表6。

Tab.5 Multiple Logistic regression model for CAD risk factors表5 CAD多重危險(xiǎn)因素Logistic回歸模型

Tab.6 Multiple Logistic regression model for coronary artery calcification risk factors表6 CAC多重危險(xiǎn)因素Logistic回歸模型

3 討論

胰島素抵抗可導(dǎo)致冠狀動脈血管張力升高，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加速冠狀動脈粥樣硬化和促進(jìn)血栓形成［13-14］。CAC和CAD發(fā)生發(fā)展的過程和許多危險(xiǎn)因素，包括炎癥、內(nèi)皮功能障礙、血脂異常和糖尿病均與胰島素抵抗促動脈粥樣硬化相關(guān)［15-17］。TyG 指數(shù)是由Simental-Mendía等［18-20］首次發(fā)現(xiàn)的與胰島素抵抗相關(guān)的預(yù)測指標(biāo)，是早期糖尿病的有效預(yù)測指標(biāo)，與冠狀動脈粥樣硬化和心血管疾病相關(guān)，可能增加CAD的患病風(fēng)險(xiǎn)。

本研究分別建立了CAD 和CAC 的二元Logistic回歸危險(xiǎn)因素模型，發(fā)現(xiàn)除經(jīng)典危險(xiǎn)因素男性、高血壓病、缺血性腦卒中、LDL-C 升高外，TyG 指數(shù)升高是CAD 和CAC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TyG 指數(shù)在CAD的各階段發(fā)揮潛在的作用，影響動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，與冠狀動脈僵硬度密切相關(guān)。研究報(bào)道，TyG指數(shù)與CAC及冠狀動脈狹窄相關(guān)，可預(yù)測心血管疾病，并且與合并2 型糖尿病的穩(wěn)定CAD 患者的心血管預(yù)后相關(guān)［21-23］。Cho等［20］發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)與無2 型糖尿病患者的CAD 存在獨(dú)立相關(guān)性。Lambrinoudaki 等［24］研究報(bào)道，TyG 指數(shù)與頸動脈粥樣硬化和僵硬度顯著相關(guān)，可預(yù)測亞臨床動脈粥樣硬化。高TyG 指數(shù)表明機(jī)體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，可抑制脂肪組織的脂解并增加新生脂肪形成，促進(jìn)冠狀動脈粥樣斑塊的形成和發(fā)展，并加速CAD 發(fā)展，可導(dǎo)致不良心血管事件的發(fā)生［25-26］。本研究發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)還與LMR和AIP相關(guān)，因此TyG指數(shù)升高影響CAD的炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化進(jìn)程，可能作為CAD和CAC患病的預(yù)測指標(biāo)。

高TyG 指數(shù)不僅促進(jìn)炎癥反應(yīng)，還影響正常的代謝活動，與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在本研究中，高TyG指數(shù)組CAD、CAC、2型糖尿病和血脂異常的比例較低TyG 指數(shù)組高，且TyG 指數(shù)與BMI 和CACS呈正相關(guān)。TyG指數(shù)與代謝性疾病有關(guān)，脂質(zhì)堆積可導(dǎo)致胰島素抵抗，造成炎癥反應(yīng)和代謝異常，加速代謝綜合征、糖尿病、血管粥樣硬化的發(fā)展［27-28］。既往研究也表明肥胖可導(dǎo)致TyG 指數(shù)升高，可預(yù)測糖尿病和代謝綜合征，與冠狀動脈狹窄和CAD 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［29-30］。因此，TyG 指數(shù)與 CAD 的經(jīng)典臨床危險(xiǎn)因素存在相關(guān)性，增加CAD的患病風(fēng)險(xiǎn)，與冠脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷和CAD患病相關(guān)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)EAT、PAT體積與TyG指數(shù)呈正相關(guān)。內(nèi)臟脂肪組織增生肥大可通過不同的途徑和機(jī)制導(dǎo)致胰島素抵抗，但目前尚鮮見研究報(bào)道TyG 指數(shù)與EAT、PAT 的相關(guān)性［31］。EAT、PAT 可能通過引起胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗與TyG指數(shù)相關(guān)，而TyG指數(shù)升高表明存在胰島素抵抗，可導(dǎo)致炎性因子釋放和代謝功能障礙、增加CAD 風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步促進(jìn)了EAT、PAT中脂肪細(xì)胞的增生和堆積，因此TyG指數(shù)與EAT、PAT存在密切相關(guān)。

總之，TyG 指數(shù)是 CAD 和 CAC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高TyG 指數(shù)與冠狀動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷及CAD 嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，TyG 指數(shù)有望成為CAD和CAC簡單而有效的預(yù)測指標(biāo)。