梁國成 段文貴 陳舒茵 龐學豐

【摘 要】 秦艽是臨床治療類風濕關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典中藥，可以通過對炎性細胞因子進行調(diào)控、抑制轉(zhuǎn)錄因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等獲得較好的療效，同時祛風濕，通絡(luò)止痛，退虛熱，清濕熱，止筋脈拘攣、關(guān)節(jié)屈伸不利，標本兼治，療效顯著，故對秦艽治療類風濕關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代藥理作用機制及臨床應(yīng)用進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風濕;秦艽;機制;臨床應(yīng)用;綜述

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因復(fù)雜，主要與炎癥細胞因子過度表達等相關(guān)，以對稱性多關(guān)節(jié)滑膜炎為主要臨床表現(xiàn)，能使全身關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變的炎癥性、系統(tǒng)性、慢性自身免疫性疾病[1]。RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，痹者，阻塞不通之意，又分為風濕寒痹和風熱濕痹。本病多發(fā)人群為40～60歲女性，其臨床表現(xiàn)有病情重、反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈等特點。目前RA病因未明確，尚無法根治，僅可預(yù)防骨質(zhì)侵蝕，抑制炎癥發(fā)展及關(guān)節(jié)破壞，提高患者的生活質(zhì)量。秦艽為龍膽科植物秦艽、麻花秦艽、粗莖秦艽或小秦艽的干燥根，具有祛風濕、通絡(luò)止痛、退虛熱、清濕熱等功效[2]，主產(chǎn)于甘肅、陜西等地。臨床主要用于各種痹證、疼痛、關(guān)節(jié)屈伸不利及筋脈拘攣等的治療，不論是風濕寒痹型還是風熱濕痹型RA，秦艽均有良好的治療效果，為“風藥中之潤劑，散藥中之補劑”，有風寒濕三痹要藥之稱?，F(xiàn)以秦艽的現(xiàn)代藥理作用為基礎(chǔ)，對秦艽治療RA的研究情況進行綜述，以期為秦艽的臨床應(yīng)用提供參考。

1 秦艽治療RA的作用機制

1.1 調(diào)控炎性細胞因子 眾所周知，滑膜產(chǎn)生的細胞因子，例如白細胞介素（IL-1β、IL-6、IL-17、IL-21）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等是引起RA關(guān)節(jié)破壞的常見細胞因子。炎癥反應(yīng)與炎性細胞因子密切相關(guān)，TNF-α、IL-1等可通過刺激局部關(guān)節(jié)引起關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，引起局部充血、水腫及疼痛等癥狀，且因無法徹底抑制關(guān)節(jié)局部的慢性無菌性炎癥反應(yīng)而反復(fù)發(fā)作。秦艽能夠通過調(diào)節(jié)RA患者炎性細胞因子的表達水平，抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕局部充血、水腫及疼痛等癥狀。秦艽不同配伍藥給予Ⅱ型膠原誘導(dǎo)加“風濕熱”環(huán)境因素刺激制備風濕熱痹RA大鼠模型，給藥前后對比顯示，秦艽不同配伍藥均能夠減輕疼痛刺激，降低TNF-α、IL-1β、前列腺素E2（PGE2）含量，對風濕熱痹RA大鼠具有一定的鎮(zhèn)痛抗炎作用，且治療結(jié)果基本符合中醫(yī)臨床“療熱以寒藥”的原則[3]。董壯等[4]探討尖葉假龍膽配伍秦艽對RA相關(guān)炎性因子的影響，發(fā)現(xiàn)尖葉假龍膽配伍秦艽可通過降低大鼠血清γ干擾素（INF-γ）、TNF-α的含量及升高IL-4的表達來調(diào)節(jié)免疫，從而產(chǎn)生抗炎作用。有研究以秦艽為基本藥，分別配伍桑寄生、威靈仙、防己，探討藥性與功效、藥性與療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)風寒濕痹和風濕熱痹模型中，各給藥組大鼠血清TNF-α和IL-1β含量較空白對照組均有不同程度的降低，治療效果良好，并表明中醫(yī)臨床“辨證施治”“熱證用寒藥，寒證用熱藥”的治療原則科學有效[5]。王鋼等[6]發(fā)現(xiàn)，大葉秦艽醇提取物能夠在早期抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠Th1型細胞因子INF-γ，促進Th2型細胞因子IL-4，減輕關(guān)節(jié)腫脹程度，改善滑膜炎癥狀，保護關(guān)節(jié)，體現(xiàn)治療早期RA的優(yōu)勢。李永平等[7]觀察秦艽止痛巴布劑對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎血清中細胞因子IL-1β、PGE2濃度的影響，發(fā)現(xiàn)秦艽止痛巴布劑能抑制細胞因子IL-1β活性和炎癥介質(zhì)PGE2產(chǎn)生，從而治療關(guān)節(jié)炎。IL-1是免疫反應(yīng)、炎癥及組織損傷的主要介質(zhì)之一，具有多重生物學功能。有研究表明，IL-1β是關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)骨和軟骨破壞的最重要細胞因子之一，與RA發(fā)病進程關(guān)系最為密切，在RA的發(fā)病機制中占主要地位[8]。TNF-α是作用僅次于IL-1的促炎癥細胞因子，在RA發(fā)病機制中居中心地位。上述研究證實，秦艽或以秦艽為基本藥的不同配伍能夠通過TNF-α、IL-1β等炎性因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)，從而治療RA。

1.2 調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），影響基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達 在RA的發(fā)病機制中，最重要的病理進展過程涉及滑膜血管翳的形成、關(guān)節(jié)滑膜炎癥及關(guān)節(jié)軟骨的損害等三個方面[9]。VEGF是一種內(nèi)皮特異性促細胞分裂素，是最有效的促血管生成因子之一，在滑膜組織中呈高表達并參與炎癥反應(yīng)和血管生成，可提高血管通透性，促使血管內(nèi)炎性細胞滲出，加重滑膜組織炎癥和血管翳形成，在誘導(dǎo)血管新生，促進炎癥滑膜組織新生血管形成，造成軟骨破壞和關(guān)節(jié)畸形中起著重要的作用[10]。而活化的巨噬細胞、表達MMPs和組織蛋白酶的成纖維樣滑膜細胞（FLS）主導(dǎo)血管翳和軟骨之間的相互作用。RA關(guān)節(jié)軟骨損害的病理基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)（ECM）和基底膜降解與重塑，MMPs（包括MMP-1和MMP-3）是降解結(jié)締組織基質(zhì)的酶，分別屬于膠原酶類和間質(zhì)溶解素類，被認為是RA關(guān)節(jié)損壞病理過程中的主要介質(zhì)[11]。

因此，通過調(diào)控VEGF，抑制滑膜血管翳形成，影響MMP-1、MMP-3，緩解關(guān)節(jié)軟骨破壞，從而對RA起到治療作用。研究顯示，秦艽及秦艽不同配伍藥對均能不同程度降低風寒濕痹型和風濕熱痹型RA模型大鼠中血清IL-6含量、踝關(guān)節(jié)VEGF蛋白和mRNA表達[12]。馬騰茂等[13]報道秦艽寒熱不同配伍藥對對風濕熱痹RA模型大鼠進行治療，與病證模型組比較，各給藥組能夠降低MMP-3而升高組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1的表達，并減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞、減少炎性細胞浸潤和血管增生，證實了秦艽及其寒熱不同配伍藥對治療風濕熱痹RA的作用機制。也有研究在探討加減大秦艽湯治療RA的作用機理時發(fā)現(xiàn)，加減大秦艽湯可下調(diào)血清IFN-γ、VEGF、一氧化氮的水平，部分改善滑膜病理變化[14]。

1.3 信號通路 目前，Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路等被認為是與RA發(fā)病機制最相關(guān)的信號通路。NF-κB是一種廣泛存在的核轉(zhuǎn)錄因子，在RA病變滑膜組織中大量表達，抑制NF-κB通路活性可以改善RA病情。蘇杉等[15]證實，秦艽及秦艽不同配伍藥對可降低風寒濕痹型RA模型大鼠血清中踝關(guān)節(jié)NF-κB蛋白表達水平及NF-κB mRNA水平，從而使RA模型大鼠病情得到改善。也有研究結(jié)果表明，RA與炎性細胞因子及所激活的JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)[16-17]。秦艽醇提取物能抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠滑膜組織p-JAK2、p-STAT3蛋白相對表達，而p-JAK2、p-STAT3蛋白相對表達的抑制可減輕RA癥狀[18]。

2 治療RA的臨床研究

現(xiàn)代藥理研究證實，秦艽具有確切的抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制等功效，是RA及相關(guān)疾病防治的常用中藥。秦艽具有祛風濕、通絡(luò)止痛、退虛熱、清濕熱等功效，臨床中形成了較多以秦艽為主藥組成治療RA的方劑，在臨床試驗研究中均獲得了較好的療效。龐學豐[19]以雙氯芬酸鈉為對照，觀察以秦艽湯為基礎(chǔ)方進行辨證加減治療RA的臨床療效，結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對照組（P < 0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。孫翠英等[20]通過與西藥治療對比，觀察大秦艽湯治療RA的臨床療效，結(jié)果大秦艽湯組總有效率達96.8%，顯著高于西藥組的70.0%，證實了大秦艽湯治療RA療效確切。董湖波[21]在對96例RA患者治療中，隨機等量分為英太青組與秦艽湯組，結(jié)果顯示，秦艽湯組的療效，各項檢查指標數(shù)值如治療8周后的紅細胞沉降率、類風濕因子及C-反應(yīng)蛋白等均顯著優(yōu)于英太青組，且不良反應(yīng)發(fā)生情況少。上述臨床實踐均證實秦艽及以秦艽為主藥組成治療RA的方劑，在降低關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、壓痛指數(shù)、腫脹指數(shù)，改善患者臨床癥狀效果更顯著，安全性更高，具有較高的臨床推廣價值。

3 小 結(jié)

RA是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，以肢體關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、屈伸不利等為臨床表現(xiàn)，其侵蝕性關(guān)節(jié)炎的最終進展是關(guān)節(jié)變形和殘疾。秦艽是被普遍應(yīng)用于臨床RA治療的經(jīng)典中藥，現(xiàn)代文獻研究顯示，秦艽或以秦艽為主藥組成治療RA的方劑可以通過對炎性細胞因子調(diào)控及相關(guān)信號通路等機制獲得較好的療效。秦艽治療RA的療效顯著，臨床應(yīng)用廣泛，但目前對秦艽的相關(guān)研究仍存在很多不足，例如作用機理多以動物實驗研究為主，缺乏大量作用于人體的機制研究。另外秦艽對于炎癥疼痛的作用在以往的研究中已得到了證實，其對RA的治療作用也是毋庸置疑的，但是對其他類型疼痛的研究尚需進一步探討?；诂F(xiàn)有的研究成果，非常有必要結(jié)合現(xiàn)代多種新興學科及現(xiàn)代實驗方法，科學系統(tǒng)地對秦艽治療RA的作用機制進行進一步深入研究，深化秦艽的藥理機制及原理，為臨床治療RA提供更全面的指導(dǎo)依據(jù)。

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收稿日期：2020-04-09;修回日期：2020-05-19