何曉芳 韋尼

【摘 要】 睡眠障礙是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者常見的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為入睡困難、睡眠深度淺、多夢(mèng)易醒、白天嗜睡、睡眠呼吸暫停等多種形式，對(duì)患者病情發(fā)展、身心健康和生存質(zhì)量造成了極大影響。臨床上導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)睡眠障礙的因素較多，如高疾病活動(dòng)度帶來的關(guān)節(jié)疼痛、晨僵癥狀，疾病造成的機(jī)體免疫功能紊亂、疲勞，治療藥物的使用以及患者不良的社會(huì)心理等。目前由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引發(fā)的睡眠障礙問題已經(jīng)受到越來越多的學(xué)者關(guān)注，分析患者睡眠障礙現(xiàn)狀及其影響因素，進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，有助于更好地控制病情進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;睡眠障礙;現(xiàn)狀;影響因素

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵襲性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的全身性自身免疫病，除了可造成關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形，使患者喪失基本勞動(dòng)力外，還可誘發(fā)焦慮、抑郁、睡眠障礙等一系列心理疾病，降低生存質(zhì)量[1]。睡眠是人體重要的生理活動(dòng)，良好的睡眠有助于保持充沛的精力，對(duì)患者而言，高質(zhì)量的睡眠也可促進(jìn)疾病恢復(fù)。目前研究發(fā)現(xiàn)，RA患者普遍存在睡眠障礙，表現(xiàn)為失眠、白天嗜睡、睡眠呼吸暫停綜合征等多種形式[2]。睡眠障礙不僅加快RA病情進(jìn)展，還加重患者疼痛、晨僵、疲勞癥狀，誘發(fā)焦慮、抑郁等不良情緒[3]。目前由RA引發(fā)的睡眠障礙問題已經(jīng)受到越來越多的學(xué)者關(guān)注，分析RA患者睡眠障礙現(xiàn)狀及影響因素，進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，有助于更好地控制病情進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量。

1 睡眠障礙的定義與RA患者睡眠障礙現(xiàn)狀

1.1 睡眠障礙的定義 中醫(yī)學(xué)對(duì)睡眠障礙的認(rèn)識(shí)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期就已經(jīng)存在大量相關(guān)的描述，如《靈樞·邪客》曰：“夫邪氣之客人也，或令人目不瞑，……今厥氣客于五臟六腑，則衛(wèi)氣獨(dú)衛(wèi)其外，行于陽，不得入于陰……陰虛，故目不瞑。”《素問·病能篇》曰：“人有臥而有所不安者何也……，臟有所傷，及精有所之寄則安?！敝嗅t(yī)學(xué)對(duì)睡眠障礙也有“不得臥”“不得眠”“目不瞑”“嗜臥”“多臥”“多夢(mèng)”“喜夢(mèng)”等多種稱謂。目前研究認(rèn)為，中醫(yī)學(xué)將睡眠障礙大體分為“失眠”“嗜臥”“多夢(mèng)”三種形式，多由陰陽氣血失調(diào)、邪氣侵襲臟腑、營衛(wèi)氣運(yùn)行失?；蚰昀暇ド?，機(jī)體失養(yǎng)等原因引起[4]。

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，睡眠障礙是一種由多種原因引起的睡眠和覺醒節(jié)律紊亂，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量異常及睡眠中行為異常所造成的臨床綜合征，包括睡眠失調(diào)和異態(tài)睡眠。國外有學(xué)者通過問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙患病率超過20%，女性人群高發(fā)，患病率30%以上。另有一項(xiàng)Meta分析顯示，我國老年人群睡眠障礙患病率約為35.9%，以老年女性人群高發(fā)，且農(nóng)村地區(qū)高于城市地區(qū)[5]。

臨床上導(dǎo)致睡眠障礙的原因較多，但具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚，現(xiàn)有證據(jù)表明，軀體性疾病、慢性炎癥及先天免疫系統(tǒng)異常激活均與睡眠障礙的發(fā)生關(guān)系密切[6]。國外臨床研究表明，急慢性疼痛性疾病可與睡眠障礙相互影響，疼痛可誘發(fā)睡眠障礙，反之睡眠障礙也可加重疼痛程度，有學(xué)者認(rèn)為這或與睡眠障礙導(dǎo)致機(jī)體對(duì)疼痛的敏感性增加有關(guān)[7]。KNAACK等[8]對(duì)風(fēng)濕病合并睡眠障礙情況進(jìn)行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)接近70%的患者都存在睡眠質(zhì)量差、夜間多夢(mèng)、易醒等表現(xiàn)，其中超過20%的患者合并有阻塞性睡眠呼吸暫停和不安腿綜合征，進(jìn)一步研究顯示風(fēng)濕病疾病活動(dòng)度、疼痛強(qiáng)度和炎性標(biāo)志物與睡眠障礙嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。由此可見，睡眠障礙患病率高，其發(fā)病與多種因素相關(guān)，風(fēng)濕病患者更是高發(fā)人群。

1.2 RA患者睡眠障礙現(xiàn)狀

1.2.1 RA患者睡眠障礙患病率 RA患者睡眠障礙患病率目前尚無統(tǒng)一數(shù)據(jù)，國內(nèi)外不同的研究結(jié)果也存在差異。國外一項(xiàng)較早的調(diào)查研究顯示，54%～70%的RA患者存在入睡困難、早醒、白天嗜睡等睡眠障礙表現(xiàn)[10]。GOES等[11]對(duì)112例RA患者進(jìn)行日常嗜睡量表、睡眠質(zhì)量指數(shù)量表、睡眠呼吸暫停風(fēng)險(xiǎn)和抑郁程度問卷調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅18.5%的RA患者睡眠質(zhì)量良好，而存在睡眠障礙的RA患者更容易合并抑郁和睡眠呼吸暫停。PURABDOLLAH等[12]通過問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約78.6%的RA患者存在睡眠障礙，女性遠(yuǎn)多于男性，且SF-36生存質(zhì)量問卷評(píng)分明顯低于無睡眠障礙的RA患者。徐源等[13]對(duì)71例RA患者進(jìn)行睡眠質(zhì)量調(diào)查，結(jié)果顯示，存在睡眠障礙者30例，占42.3%，睡眠障礙對(duì)RA疾病活動(dòng)度、生存質(zhì)量具有一定影響，且合并抑郁狀態(tài)、疲勞風(fēng)險(xiǎn)增加。L?PPENTHIN等[14]發(fā)現(xiàn)，老年RA患者出現(xiàn)睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)是無RA病史人群的1.6倍，并且95%為老年女性。曹冰瑩等[15]對(duì)220例社區(qū)老年RA患者睡眠質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分明顯高于我國常模評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示社區(qū)老年RA患者的睡眠質(zhì)量較差。由此可見，幾乎一半以上的RA患者合并有不同程度的睡眠障礙，且女性及老年RA患者更為明顯。

1.2.2 RA患者睡眠障礙表現(xiàn)形式 RA患者睡眠障礙具體表現(xiàn)形式包括入睡困難、睡眠深度淺、多夢(mèng)易醒、白天嗜睡等，可伴疲勞乏力、興趣減退、情感脆弱、喜悲欲哭、喜獨(dú)居等[16]。WESTHOVENS等[17]認(rèn)為，睡眠質(zhì)量下降是RA患者睡眠障礙的主要表現(xiàn)形式，可能與患者對(duì)疼痛敏感性增加有關(guān)。GUO等[18]也發(fā)現(xiàn)，RA患者睡眠障礙主要表現(xiàn)為睡眠質(zhì)量下降、睡眠時(shí)間短，約占78.6%，低質(zhì)量睡眠可直接導(dǎo)致RA病情加重和生存質(zhì)量下降。ROEHRS等[19]發(fā)現(xiàn)，RA患者自我評(píng)估白天嗜睡與疲勞程度高于健康人群，但每日總睡眠時(shí)間少于健康人群。此外，睡眠呼吸暫停也是RA患者睡眠障礙表現(xiàn)形式之一。CHUNG等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫停是RA等自身免疫病患者較為特殊的表現(xiàn)形式。WALI等[21]運(yùn)用多導(dǎo)睡眠圖調(diào)查199例RA患者，結(jié)果表明，睡眠呼吸暫?；疾÷瘦^普通人群高。由此可見，睡眠質(zhì)量下降、睡眠時(shí)間短是RA患者睡眠障礙主要表現(xiàn)形式，部分患者可出現(xiàn)睡眠呼吸暫停等特殊表現(xiàn)形式。

2 RA患者睡眠障礙的影響因素

2.1 疾病活動(dòng)度 目前認(rèn)為，高疾病活動(dòng)度是導(dǎo)致RA患者睡眠障礙的主要原因，高疾病活動(dòng)度所帶來的疼痛、晨僵癥狀可直接干擾睡眠，影響睡眠質(zhì)量，縮短睡眠時(shí)間，導(dǎo)致夜間覺醒、睡眠碎片化和睡眠效率降低。SARIYILDIZ等[22]證實(shí)了高疾病活動(dòng)度是RA患者睡眠障礙的預(yù)測(cè)因子，睡眠不佳的RA患者DAS28評(píng)分、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率水平更高。SON等[23]對(duì)韓國RA患者疾病活動(dòng)度與睡眠質(zhì)量之間的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，38.5%的RA患者存在不同程度的睡眠障礙，疾病活動(dòng)度越高的RA患者主觀睡眠質(zhì)量、習(xí)慣性睡眠效率越低，睡眠時(shí)間縮短，不良睡眠質(zhì)量評(píng)分增加。LUYSTER等[24]也發(fā)現(xiàn)，不佳的睡眠質(zhì)量與顯著的炎癥程度相關(guān)，當(dāng)RA活動(dòng)性炎癥得到及時(shí)控制時(shí)，患者睡眠質(zhì)量也會(huì)得到積極改善。石磊等[25]通過調(diào)查我國160例RA患者睡眠情況，發(fā)現(xiàn)RA患者睡眠障礙患病率較健康人群高，當(dāng)RA病情高度活動(dòng)時(shí)，其睡眠障礙患病率升高。梁麗君等[26]通過睡眠障礙問卷、簡化McGill疼痛評(píng)分等對(duì)RA患者睡眠障礙及疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙與炎性因子關(guān)系密切，疼痛作為有效影響因子之一，與CRP水平呈顯著正相關(guān)。反之，睡眠質(zhì)量低也可通過對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響，導(dǎo)致交感神經(jīng)分泌炎性因子釋放增加，使疼痛與睡眠障礙始終處于惡性循環(huán)中。此外，還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，RA持續(xù)性炎癥造成的頸椎受累可以導(dǎo)致頸椎垂直移位，引起上呼吸道塌陷，誘發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停的出現(xiàn)[27]。

2.2 免疫系統(tǒng)紊亂 雖然睡眠障礙的病理機(jī)制仍不明確，但現(xiàn)有研究認(rèn)為免疫系統(tǒng)的異常激活參與其中。RA患者體內(nèi)存在異常免疫反應(yīng)，CD4+T細(xì)胞過度活化和分化，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，同時(shí)誘導(dǎo)體液免疫刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，并釋放大量細(xì)胞因子發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化，故有學(xué)者認(rèn)為RA所造成的機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂與患者睡眠障礙有關(guān)。

ALI等[28]認(rèn)為，白細(xì)胞介素（IL）-1和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的過量產(chǎn)生與RA患者白天嗜睡與夜間睡眠不足有關(guān)。ROHLEDER等[29]發(fā)現(xiàn)，在RA等炎癥性疾病中，IL-6水平升高與睡眠障礙和疲勞癥狀相關(guān)，睡眠時(shí)間不足和質(zhì)量下降也可刺激IL-6水平升高，促進(jìn)RA病情進(jìn)展。RITTER等[30]也認(rèn)為，IL-6水平升高與睡眠質(zhì)量差和睡眠結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，臨床使用托珠單抗阻斷IL-6可有效改善RA患者睡眠質(zhì)量。雖然目前此方面研究較少，但有學(xué)者認(rèn)為免疫系統(tǒng)紊亂造成的RA患者睡眠障礙不能簡單歸因于RA高疾病活動(dòng)度，后者更多是通過疼痛、晨僵等癥狀直接影響睡眠[31]。

2.3 疲 勞 疲勞是RA患者常見癥狀之一，RA相關(guān)性疲勞是一種干擾日?；顒?dòng)、持續(xù)性全身性疲憊感覺[32]，這與正常人所感到的疲勞大有不同。HAMMAM等[33]通過全球疲勞指數(shù)多維評(píng)估問卷發(fā)現(xiàn)，超過40%的RA患者存在疲勞癥狀，而過度疲勞也是導(dǎo)致睡眠障礙的主要因素。AUSTAD等[34]對(duì)986例RA患者睡眠障礙相關(guān)因素進(jìn)行調(diào)查分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙與疼痛、疲勞相關(guān)性最高，且為獨(dú)立性相關(guān)。LUYSTER等[24]發(fā)現(xiàn)，疲勞不僅是誘發(fā)RA患者睡眠障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且還是導(dǎo)致患者軀體功能障礙的重要因素。此外，在現(xiàn)有的研究中，存在睡眠障礙的RA患者也都伴隨較為明顯的疲勞感[35]。由此可見，疲勞可以造成RA患者睡眠障礙，而睡眠障礙又進(jìn)一步加劇疲勞感。

2.4 藥物的使用 目前RA治療藥物與患者睡眠障礙之間的關(guān)系尚不清楚，但有學(xué)者證實(shí)RA患者睡眠不足與每日使用的潑尼松劑量有關(guān)，可能的原因是血清高糖皮質(zhì)激素水平刺激大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮受體，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降和睡眠時(shí)間縮短[11]。

處于急性期的RA患者常使用較高劑量的醋酸潑尼松控制炎癥，但以改善關(guān)節(jié)腫痛為主的訴求卻忽略了激素劑量對(duì)睡眠質(zhì)量的不利影響。不過現(xiàn)有的研究也顯示，與甲氨蝶呤等改善病情抗風(fēng)濕藥相比，包括TNF-α抑制劑、IL-6單克隆抗體、利妥昔單抗、Janus激酶抑制劑在內(nèi)的生物制劑可顯著改善RA患者睡眠質(zhì)量[36]。此外，也有學(xué)者認(rèn)為非甾體抗炎藥或能提高RA患者睡眠質(zhì)量，然而多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果表明，RA患者服用非甾體抗炎藥后睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠潛伏期或睡眠效率均無顯著性改變[37]。

2.5 社會(huì)心理因素 近些年，不少學(xué)者用“5D”疾病，即痛苦（Discomfort）、殘疾（Disability）、經(jīng)濟(jì)損失（Dollar lost）、藥物中毒（Drug toxicity）、死亡（Death）高度概括RA的危害性。RA病程漫長，所造成的關(guān)節(jié)炎癥遷延反復(fù)，再加上治療周期長，經(jīng)濟(jì)花費(fèi)大，均可嚴(yán)重影響患者心理和社會(huì)功能[38]。此外，約70%的RA患者因關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形導(dǎo)致生活自理能力下降，并逐漸喪失工作能力，進(jìn)一步加重內(nèi)心自卑感，逐漸自我孤立并拒絕參加群體性活動(dòng)[39]?，F(xiàn)有研究表明，文化程度及經(jīng)濟(jì)收入較低，無業(yè)、離異或喪偶的女性RA患者，出現(xiàn)睡眠障礙的幾率更高，且病情程度也更為嚴(yán)重。由于此類患者長期對(duì)疾病致殘的擔(dān)憂，內(nèi)心對(duì)患病現(xiàn)實(shí)的逃避，加之疾病治療的經(jīng)濟(jì)壓力及失業(yè)或家庭變故后對(duì)社交活動(dòng)的抗拒等諸多因素相互影響，導(dǎo)致精神壓力增大而出現(xiàn)睡眠障礙[40]。國外最新研究發(fā)現(xiàn)，RA伴睡眠障礙患者中抑郁癥的患病率為16.8%～38.8%，抑郁狀況與患者生命質(zhì)量及疾病預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。情緒低落導(dǎo)致病態(tài)行為和軀體功能障礙，除了影響日常體力活動(dòng)外，還使患者失去治療信心，影響服藥依從性。同時(shí)心理因素也可能通過改變免疫反應(yīng)、增加促炎細(xì)胞因子釋放直接影響疾病活動(dòng)，病情的不斷惡化甚至使患者產(chǎn)生輕生的念頭[41]。

3 結(jié) 語

睡眠障礙是RA患者常見的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為入睡困難、睡眠深度淺、多夢(mèng)易醒、白天嗜睡、睡眠呼吸暫停等多種形式，對(duì)RA患者病情發(fā)展、身心健康和生存質(zhì)量造成極大影響。臨床上導(dǎo)致RA患者出現(xiàn)睡眠障礙的因素較多，如高疾病活動(dòng)度帶來的關(guān)節(jié)疼痛、晨僵癥狀，RA造成的機(jī)體免疫功能紊亂、疲勞，RA治療藥物的使用以及患者不良的社會(huì)心理等。目前關(guān)于RA患者睡眠障礙的研究仍不足，一方面需要風(fēng)濕科醫(yī)師提高對(duì)RA合并睡眠障礙的重視，另一方面應(yīng)加強(qiáng)對(duì)RA的治療，降低疾病活動(dòng)度，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，同時(shí)關(guān)注患者心理健康，加強(qiáng)對(duì)患者的人文關(guān)懷和情感支持，使其樹立治療信心，提高生存質(zhì)量。

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收稿日期：2020-05-07;修回日期：2020-06-22