杜江蓉 廖玉芳 李飛

摘 要 目的：觀察虎黃燒傷搽劑防治鼻咽癌患者放射性皮炎的效果和安全性。方法：選擇2018年8月-2020年2月我院收治的鼻咽癌患者129例，按放療先后順序編號，單號患者為觀察組（65例）、雙號患者為對照組（64例）。兩組患者均行常規(guī)放療和皮膚護理;對照組患者在放療期間于照射野皮膚均勻涂抹濕潤燒傷膏，觀察組患者涂抹虎黃燒傷搽劑;涂抹范圍均需超過照射野外邊緣1 cm;每日涂藥3次，直至第1階段放療（共放療33～38次）結(jié)束。觀察兩組患者的皮損情況，記錄皮損出現(xiàn)時間、皮損痊愈時間和放射性皮炎美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）評分、數(shù)字疼痛評分（NRS）;分別于放療0、15、30次時檢測兩組患者的血清細胞因子[腫瘤壞死因子α、白細胞介素6（IL-6）、IL-8、IL-10]水平;記錄兩組患者治療過程中不良反應的發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的皮損出現(xiàn)時間顯著長于對照組，皮損痊愈時間顯著短于對照組（P<0.01）;兩組患者放射性皮炎RTOG分級均以1級最多，未見3、4級，各分級患者比例比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;對照組和觀察組患者最高NRS評分分別為3、2分，兩組0～3分患者比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。放療0次時，兩組患者血清細胞因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;放療15次時，兩組患者細胞因子水平均較放療前顯著升高，但觀察組顯著低于同期對照組（P<0.05或P<0.01）;放療30次時，兩組患者細胞因子水平均較放療15次時顯著降低，且觀察組顯著低于同期對照組（P<0.05或P<0.01），而對照組TNF-α、IL-6、IL-10水平以及觀察組IL-6水平均顯著高于同組放療0次時（P<0.05或P<0.01）。兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)過敏、皮疹、涂抹部位感染等不良反應。結(jié)論：黃虎燒傷搽劑對鼻咽癌患者放射性皮炎具有一定的防治作用，可延緩皮損發(fā)生并縮短皮損痊愈時間，降低患者疼痛感以及血清細胞因子水平，且安全性較好。

關鍵詞 鼻咽癌;放射性皮炎;虎黃燒傷搽劑;療效;安全性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To observe therapeutic efficacy and safety of Huhuang burn liniment on the prevention and treatment of radiation dermatitis patients with nasopharyngeal carcinoma （NPC）. METHODS： Totally 129 NPC patients were collected from our hospital during Aug. 2018-Feb. 2020. They were numbered according to the order of radiotherapy， the ones with odd number were included into observation group （65 cases） and the ones with even number into control group （64 cases）. Both groups received routine radiotherapy and skin nursing. Control group were evenly smeared with Shirun shaoshang cream in the radiation field during radiotherapy， and observation group were smeared with Huhuang burn liniment. The smearing area should be 1 cm beyond the edge of radiation field， 3 times a day until the end of stage 1 radiotherapy （33-38 times in total）. The skin lesions of the two groups were observed; the appearance time and healing time of skin lesion， RTOG score and NRS score were recorded. The levels of serum cytokines （TNF-α， IL-6， IL-8 and IL-10） were detected in 2 groups at 0， 15th and 30th time of radiotherapy. The occurrence of ADR was recorded in 2 groups during treatment. RESULTS： The appearance time of skin lesion in observation group was significantly longer than control group; the healing time of skin lesion in observation group was significantly shorter than control group （P<0.01）. RTOG grading of radiodermatitis in the two groups was mainly grade 1， but no grade 3 or 4 was found. There was no significant difference in the proportion of patients with differen RTOG grades （P>0.05）. The highest NRS score of control group and observation group were 3 and 2 points respectively， and the proportions of patients with 0-3 points in the two groups were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in serum cytokine levels between 2 groups at 0 time of radiotherapy （P>0.05）. The serum cytokine levels of 2 groups were increased significantly at 15th time of radiotherapy， but the observation group was significantly lower than control group at the same period （P<0.05 or P<0.01）. At 30th time of radiotherapy， the cytokine levels of 2 groups decreased significantly， compared with 15th time of radiotherapy， the observation group was significantly lower than the control group at the same period （P<0.05 or P<0.01）; the levels of TNF-α， IL-6 and IL-10 in control group as well as the level of IL-6 in observation group were significantly higher than the same group at 0 time of radiotherapy （P<0.05 or P<0.01）. There was no ADR such as allergy， rash， smear site infection in the two groups during the treatment. CONCLUSIONS： Huhuang burn liniment has a good effect of preventing and treating radiation dermatitis of NPC patients， delays the occurrence of skin lesion， shortens the healing time of skin lesion， relieves pain and reduces the level of serum cytokines with good safety.

KEYWORDS? ?Nasopharyngeal carcinoma; Radiation dermatitis; Huhuang burn liniment; Therapeutic efficacy; Safety

鼻咽癌（NPC）是我國常見的惡性腫瘤之一。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）已將放射性治療（以下簡稱“放療”）列入NPC治療的首選方案[1]，而放射性皮炎是該治療方案最常見的毒副反應，其發(fā)生率接近90%，臨床表現(xiàn)以皮膚紅斑、破損及感染等多見，有近60%的患者因皮損嚴重而中斷放療[2]。有研究指出，放射性皮炎在增加患者痛苦的同時，還降低了放療的效果，對NPC患者的預后極為不利[3]。

放療所致皮損的發(fā)生機制及早期臨床表現(xiàn)與燙傷非常相似，主要表現(xiàn)為皮膚組織、器官的屏障保護功能受到損傷，從而造成滲出增加、疼痛感覺明顯、感染風險升高[4]。中醫(yī)理論認為，放射性皮炎是由“火熱”“邪毒”所致的“瘡瘍”，根據(jù)皮損嚴重程度可分為紅斑、脫皮、潰瘍甚至壞死[5]。西醫(yī)理論認為，高強度射線可導致皮膚生發(fā)層和皮下血管損傷，而這一過程中出現(xiàn)的血管損傷、血液循環(huán)障礙、上皮細胞及纖維細胞增生不良等均可導致放射性皮炎的發(fā)生[6]，其分子生物學機制包括DNA雙螺旋結(jié)構改變、凋亡基因過度表達及細胞生長因子分泌異常等，例如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素（IL）等因子的異常表達均可影響患者的皮損愈合進程，與放射性皮炎的發(fā)生密切相關[7]。

目前，用于放射性皮炎的治療藥物包括植物提取物、植物油類、重組人表皮生長因子、中藥提取物（茶多酚、黃芩苷及相關水劑、膏劑、粉劑等）等，但相關臨床研究不多、證據(jù)有限，且部分治療藥物存在價格高、采購困難或供應有限等不足[8-9]。濕潤燒傷膏是防治放射性皮炎的常用藥物，效果明顯[10]。但該藥為軟膏劑，使用舒適感差，且存在易污染衣物、不易清洗和使用不便等缺點;此外，濕潤燒傷膏還存在“價格倒掛”的現(xiàn)象，導致臨床用藥困難?；ⅫS燒傷搽劑由虎杖、黃連、黃柏、水牛角、紅花、白芷、千里光、冰片等8味中藥組成，具有瀉火解毒、涼血活血、消腫止痛、燥濕斂瘡等功效[11]。該藥為液體制劑，使用方便且易清潔，不易引起患者用藥不適。近年來，虎黃燒傷搽劑在臨床上被廣泛用于燒傷患者的治療，能快速促進其燒傷創(chuàng)面的愈合[12-13]，效果顯著?；诖?，本研究以濕潤燒傷膏為對照，以皮損出現(xiàn)時間、痊愈時間、皮炎分級以及血清細胞因子水平等為指標，對比虎黃燒傷搽劑對NPC患者放射性皮炎的防治效果和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）參照《頭頸部腫瘤病理學和遺傳學》中的診斷標準[14]并經(jīng)鼻咽組織病理學檢查確診為NPC;（2）基本情況良好，預計生存期不低于6個月、功能狀態(tài)（KPS）評分不低于60分;（3）同意接受放射治療;（4）年齡<75歲;（5）局部無感染;（6）外周血紅蛋白≥100 g/L，白細胞計數(shù)≥3.5×109 L-1，血小板計數(shù)≥1.0×1011 L-1;（7）主動配合治療并可準確描述和評價自身狀況和疼痛感覺。

1.1.2 排除標準 （1）妊娠期和哺乳期婦女;（2）對受試藥物過敏者;（3）放療后腫瘤復發(fā)者;（4）重要臟器有嚴重功能障礙者;（5）放療劑量范圍內(nèi)皮膚出現(xiàn)潰瘍、出血、嚴重皮疹或明顯手術瘢痕等以及其他免疫障礙者;（6）不能接受同步放化療者。

1.2 研究對象

選取2018年8月-2020年2月我院收治的NPC患者129例，按照放療先后順序依次編號，單號患者為觀察組、雙號患者為對照組。其中，觀察組患者65例，男性47例、女性18例，年齡32～74歲、平均（54.51±10.44）歲，NPC分期Ⅱ期33例、Ⅲ期21例、Ⅳ期11例，平均KPS評分為（80.12±9.37）分;對照組患者64例，男性46例、女性18例，年齡32～74歲、平均（54.68±10.33）歲，NPC分期Ⅱ期32例、Ⅲ期20例、Ⅳ期12例，平均KPS評分（79.43±9.24）分。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會及學術委員會審核批準，所有患者或其家屬均知情同意并簽署了知情同意書。

1.3 診斷標準

依據(jù)《美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）癌癥分期手冊（第8版）》[15]對所有NPC患者進行TNM分期。采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）評分標準對照射野皮膚進行皮炎分級，評分標準[16]——0級：基本無變化;1級：水皰，淡紅斑，毛發(fā)脫落，干性脫皮，伴出汗減少;2級：觸痛，明顯紅斑，片狀濕性脫皮，中度水腫;3級：除皮膚皺褶處之外的融合性濕性脫皮，重度水腫;4級：潰瘍，出血，壞死。皮損治愈標準[17]——新皮膚長成，痂皮脫落或大部分脫落，再無滲出、無出血。皮損痊愈時間為從皮損出現(xiàn)至皮損完全恢復所需的時間。

1.4 治療方法

1.4.1 放療方案 兩組患者均采用XHA600D型直線加速器（山東新華醫(yī)療器械股份有限公司）進行根治性調(diào)強放療，靶區(qū)范圍依據(jù)電子計算機斷層掃描/磁共振成像（CT/MRI）檢查結(jié)果及患者體征作具體調(diào)整，放療靶區(qū)包括整個鼻咽、咽后淋巴結(jié)區(qū)域、斜坡、顱底、咽旁間隙、翼腭窩、部分蝶竇、鼻腔、上頜竇后1/3、頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。采用6MV-X射線，第1階段放射劑量為56～60 Gy，縮野加量至鼻咽腫瘤病灶處66～76 Gy，中位劑量70 Gy，共放療33～38次。

1.4.2 皮膚護理 醫(yī)護人員于整個放療過程中密切觀察患者的病情，并向其反復強調(diào)基本的皮膚護理措施：（1）穿寬松純棉衣物，盡量暴露照射野皮膚，避免摩擦，頭頸部不配戴任何飾品;（2）若非醫(yī)護人員許可，禁止在照射野皮膚使用任何本研究以外的藥物，避免冷熱敷及其他高溫或低溫刺激，禁止貼膠布，禁止注射用藥;（3）保持照射野皮膚清潔，禁止搔抓局部皮膚及撕扯脫皮。

1.4.3 用藥方法 對照組和觀察組患者的涂抹范圍均需超過照射野外邊緣1 cm，且用量均需完全覆蓋涂抹區(qū)域：（1）自放療當日起，觀察組患者在照射野皮膚均勻涂抹虎黃燒傷搽劑（重慶喜旋生物科技有限公司，批準文號：國藥準字Z20010151，規(guī)格：50 mL/瓶），每日3次，直至第1階段放療結(jié)束;（2）對照組患者在照射野皮膚均勻涂抹濕潤燒傷膏（汕頭市美寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20000004，規(guī)格：每1 g相當于飲片0.21 g），每日3次，涂抹厚度約1 mm（放療前應將涂抹區(qū)域擦拭干凈），直至第1階段放療結(jié)束。

1.5 觀察指標

1.5.1 皮損觀察 于每日接受放療前，仔細觀察并記錄患者照射野皮膚的變化情況，記錄皮損出現(xiàn)時間（即為放療開始至初次出現(xiàn)皮損的時間）、RTOG分級（以第1階段放療過程中的最高分級作為最終結(jié)果）及皮損痊愈時間（即為皮損出現(xiàn)到痊愈的時間）。

1.5.2 疼痛評分 放療期間，由研究人員詢問并記錄患者對放療部位皮損處燒灼樣疼痛（區(qū)別于晚期NPC病灶對周圍神經(jīng)壓迫、侵犯等導致的疼痛）的耐受情況，并參照數(shù)字疼痛評分法（NRS）[10]由患者每日進行自評，并以最高評分作為最終結(jié)果。NRS標準[10]——0分：無疼痛;1～3分：輕度疼痛;4～6分：中度疼痛;7～10分：重度疼痛。

1.5.3 細胞因子水平 分別于放療0次（放療前1天）、15次（放療中期）、30次（放療后期）時抽取患者肘靜脈血2 mL，采用化學發(fā)光法以Hyperion MRⅢ型酶標儀（美國Dynex公司）檢測其血清炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10）水平。試劑盒由德國Siemens公司提供，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.5.4 安全性評價 密切觀察患者藥物性過敏、皮疹及涂抹部位感染等不良反應[18]的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，采用Levene法進行方差齊性檢驗，組間比較采用Tukey檢驗（方差齊）或Dunnetts t檢驗（方差不齊）;等級資料和計數(shù)資料均以例數(shù)或率表示，前者組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，后者組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者皮損出現(xiàn)時間和愈合時間比較

與對照組比較，觀察組患者皮損出現(xiàn)時間顯著延長，皮損痊愈時間顯著縮短（P<0.01），詳見表1。

2.2 兩組患者RTOG分級比較

兩組患者放射性皮炎RTOG分級均以1級最多，其次為2級，未見3、4級;各分級患者比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（U=0.371，P>0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者放射性皮炎NRS評分比較

根據(jù)患者主訴，其放射性皮炎所致疼痛主要表現(xiàn)為創(chuàng)面處刺癢、皮膚緊繃、刺痛等不適。治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)不能耐受的皮膚燒灼樣疼痛，部分患者出現(xiàn)一過性局部刺癢和輕微疼痛感。其中，對照組有8例患者最高NRS評分為3分，23例最高NRS評分為2分，24例最高NRS評分為1分，9例最高NRS評分為0分;觀察組有12例患者NRS最高評分為2分，39例最高NRS評分為1分，14例最高NRS評分為0分。兩組0～3分患者比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（U=11.406，P<0.05），詳見表2。

2.4 兩組患者不同放療階段細胞因子水平比較

放療0次時，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。放療15次時，兩組患者上述細胞因子水平均顯著升高，但觀察組顯著低于同期對照組（P<0.05或P<0.01）。放療30次時，兩組患者上述細胞因子水平均較放療15次時顯著降低，且觀察組顯著低于同期對照組（P<0.05或P<0.01）;而對照組TNF-α、IL-6、IL-10水平以及觀察組IL-6水平均顯著高于同組放療0次時（P<0.05或P<0.01），詳見表3。

2.5 不良反應

兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)過敏、皮疹及涂抹部位感染等不良反應。

3 討論

當腫瘤患者在接受20～30 Gy射線照射時，多數(shù)患者會出現(xiàn)不同程度的皮膚損傷，早期臨床表現(xiàn)與燙傷高度相似，均為皮膚保護功能受損、液體滲出增加及疼痛等[10]。傳統(tǒng)中醫(yī)對放射性皮炎的治療常采用局部外敷的方式，多以清熱解毒、活血祛瘀、燥濕、涼血、生肌等為主要治療原則[6]。本研究分別將濕潤燒傷膏和虎黃燒傷擦劑應用于接受相同放療方案的NPC患者，比較兩藥防治放射性皮炎的效果和安全性。

濕潤燒傷膏含有黃芩、黃柏、黃連等藥材，具有清熱解毒、止痛生肌、活血化瘀、改善局部微循環(huán)及抗菌等功效[19]，臨床多將其用于防治放射性皮炎，效果明顯[10]，故本研究選用濕潤燒傷膏作為對照組患者的治療藥物。虎黃燒傷搽劑由虎杖、黃連、黃柏、水牛角、紅花、白芷、千里光、冰片等8味中藥組成[11]，該藥單用或聯(lián)用口服抗菌藥物均表現(xiàn)出較好的抗菌消炎、收斂生肌、促進創(chuàng)面愈合的作用，可有效防止破損皮膚的感染[20]。有研究指出，包括虎黃燒傷搽劑在內(nèi)的虎杖制劑在治療患者小面積燒傷方面具有較好的效果[20]。藥效物質(zhì)基礎研究發(fā)現(xiàn)，虎杖中的大黃素、虎杖苷和黃柏中所含的小檗堿均具有抑菌作用[21]，可能是該藥的活性成分。張士洋等[22]利用Wistar大鼠復制Ⅲ度燙傷模型，并使用不同劑量的復方虎黃搽劑進行干預，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥可通過升高燙傷組織中羥脯氨酸的水平而促進大鼠傷口的愈合。目前，虎黃燒傷擦劑主要用于燒燙傷患者的臨床治療，具有較好的抗菌消炎、收斂生肌、促進創(chuàng)面愈合的功效[23];也有文獻指出，該藥可用于治療Ⅱ、Ⅲ度放射性皮炎，且效果較好[13，24]。

本研究中，對照組患者在放療過程中規(guī)律使用濕潤燒傷膏，觀察組患者規(guī)律使用虎黃燒傷搽劑。結(jié)果顯示，觀察組患者皮損出現(xiàn)時間較對照組顯著延長，而皮損痊愈時間較對照組顯著縮短。兩組患者放射性皮炎RTOG分級均以1級為主，其次為2級，未見3、4級，其分級患者比例無顯著差異;對照組患者最高NRS評分為3分，觀察組最高NRS評分為2分，兩組0～3分患者比例差異顯著，且觀察組輕度疼痛患者比例更高。這提示與濕潤燒傷膏相比，虎黃燒傷搽劑能延緩NPC患者放療過程中放射性皮炎的發(fā)生;同時，對于已發(fā)生放射性皮炎的患者，虎黃燒傷搽劑可有助于其皮損處的快速恢復，并具有更好的疼痛緩解效果。通過分析虎黃燒傷搽劑的組方藥材及其成分，筆者認為，皮損痊愈時間的縮短可能與方中紅花、白芷、千里光、冰片等藥材的活血化瘀活性有關;此外，虎杖中的大黃素、虎杖苷以及黃連、黃柏中的小檗堿均具有一定的抑菌活性，可抑制皮損處的繼發(fā)感染，也可能是皮損痊愈時間縮短的原因之一[11]。筆者還認為，患者疼痛的緩解可能與該藥所含細辛（細辛中的甲基丁香酚、黃樟醚、細辛醚等成分均具有良好的止痛效果）有關[19]。

TNF-α、IL-6、IL-8是一類促進炎癥發(fā)生的細胞因子。其中，TNF-α由Th1細胞分泌，對促進上皮細胞凋亡的作用明顯，且高表達的TNF-α具有細胞毒作用，在各類皮炎發(fā)生過程中發(fā)揮著促進炎癥反應、提高血管通透性、增加滲出等作用[25-26]。IL-6屬于早期炎癥因子，在正常人血漿中的含量很低，而當炎癥反應、感染及腫瘤發(fā)生時，其含量常會明顯升高[27]。IL-8主要由單核-巨噬細胞產(chǎn)生，對中性粒細胞、T細胞和嗜堿性粒細胞均具有趨化作用，參與炎癥反應的生理及病理過程[28]。IL-10是由Th2細胞分泌的多功能抗炎細胞因子[29]，在嚴重感染性疾病、自身免疫性疾病、移植免疫、腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，可抑制TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子的釋放，通過拮抗炎癥介質(zhì)等途徑來發(fā)揮抗炎作用[30-31]。本研究結(jié)果顯示，在放療15次時，兩組患者促炎因子和抗炎因子水平均較放療0次時顯著升高，提示在放療早期，患者由于受到射線輻射，其炎癥因子水平均顯著上升，促炎因子和抗炎因子的表達同時被啟動;同時，觀察組上述指標水平均顯著低于同期對照組，提示預防性應用虎黃燒傷搽劑/濕潤燒傷膏可能具有促進細胞因子分泌的作用。放療30次時，兩組患者上述細胞因子水平均較放療15次時顯著降低，且觀察組顯著低于同期對照組;而對照組TNF-α、IL-6、IL-10水平以及觀察組IL-6水平均高于同組放療0次時。筆者認為，這可能與機體度過急性炎癥期后，病理生理過程表現(xiàn)以自我修復為主，因此上述促炎/抑炎因子水平均有不同程度的回調(diào)。

綜上所述，黃虎燒傷搽劑對NPC患者放射性皮炎具有一定的防治作用，可延緩皮損發(fā)生并縮短皮損痊愈時間，降低患者疼痛感以及血清炎癥因子水平，且安全性較好。本課題組將在進一步收集病例資料的同時，從本品所含主要化學成分方面入手，深入探索其防治放射性皮炎的具體作用機制。

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（收稿日期：2020-02-21 修回日期：2020-06-24）

（編輯：張元媛）