胡安然，曾金坤，何韜，姚霞，鄧偉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心，四川 成都 610041)

認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一[1]，是精神分裂癥的重要“內(nèi)表型”[2]。既往研究顯示，精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙存在顯著異質(zhì)性[3]，部分患者具有接近正常水平的認(rèn)知功能，大腦白質(zhì)病理改變較少[4]，精神癥狀不突出[5]，緩解期可以正常地工作學(xué)習(xí)生活。由此提示，精神分裂癥可能存在不同的認(rèn)知亞型。然而，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)對精神分裂癥認(rèn)知功能障礙進(jìn)行亞型分組，不同研究中評估指標(biāo)多種多樣，定義標(biāo)準(zhǔn)各有不同，致使研究結(jié)果存在顯著異質(zhì)性[6]。同時，認(rèn)知功能的評估易受病程、治療等多方面因素影響，一定程度上影響了精神分裂癥認(rèn)知亞組分析的可參照性和意義。因此，本研究使用計(jì)算機(jī)自動化成套劍橋神經(jīng)認(rèn)知測試(Cambridge Neuropsychological Test Automatic Battery, CANTAB)綜合評估多個認(rèn)知維度，選取首發(fā)精神分裂癥患者，采用數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法進(jìn)行認(rèn)知亞型分組，盡可能消除治療干預(yù)和研究者主觀意愿帶來的影響，更加全面、客觀地探索首發(fā)精神分裂癥不同亞型患者的認(rèn)知損傷特點(diǎn)。

1 病例與方法

1.1 研究對象

納入2015年1月至2019年8月就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心的首發(fā)精神分裂癥患者(n=253)。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；以往未服用過任何抗精神病藥物或服藥時間不超過3 d，未接受過改良式或傳統(tǒng)電抽搐治療；14～50歲；右利手；小學(xué)文化水平以上，能理解配合測試。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦器質(zhì)性疾病以及嚴(yán)重的內(nèi)分泌或代謝性疾病者；伴有其他DSM-Ⅳ軸Ⅰ、Ⅱ疾病者。

另選取同期與患者性別、年齡匹配的健康志愿者(n=293)為對照組。本研究獲得四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者或其監(jiān)護(hù)人自愿參與研究，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般信息資料采集 采用自制問卷，收集受試者性別、年齡、受教育年限、婚姻情況、未治療病程等一般信息資料。

1.2.2 臨床癥狀評估

1.2.2.1 陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) 該量表用于評定首發(fā)精神分裂癥者精神癥狀的嚴(yán)重程度。每個項(xiàng)目都有7級評分標(biāo)準(zhǔn)，評定從無(1分)到極重度(7分)，分值越高，癥狀越重。常用指標(biāo)包括總分以及陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀量表分[7]，能夠全面地反映精神病理全貌，并具有良好的信效度。

1.2.2.2 大體功能評定量表(Global Assessment Function,GAF) 該量表只有一個項(xiàng)目評分，范圍1～100分。評估患者的精神癥狀嚴(yán)重程度和社會職業(yè)功能，分?jǐn)?shù)越低病情愈重[8]。

1.2.3 神經(jīng)認(rèn)知功能評估 CANTAB是一套不受語言和文化影響的神經(jīng)心理認(rèn)知測試系統(tǒng)，目前已廣泛用于精神分裂癥患者的神經(jīng)認(rèn)知功能評估，并具有良好的信效度[9]。本研究根據(jù)既往研究基礎(chǔ)，選取其中五項(xiàng)測試模塊對患者和對照者進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能評定，包括快速視覺信息處理(Rapid Visual Information Processing, RVP)、延遲樣本匹配(Delayed Matching to Sample, DMS)、內(nèi)外空間成套轉(zhuǎn)換(Intra/Extra Dimensional Set Shift, IED)、空間工作記憶(Spatial Working Memory, SWM)和劍橋袋球(Stocking of Cambridge，SOC)，綜合評估受試者的注意力、視覺/空間功能、執(zhí)行功能、工作記憶、靈活性/適應(yīng)性、處理速度等多種相對獨(dú)立的神經(jīng)認(rèn)知功能。最終選用22個主要結(jié)果變量進(jìn)行后期的研究分析，基礎(chǔ)詳情見表1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用KMO檢驗(yàn)和Bartlett′s球形檢驗(yàn)評估數(shù)據(jù)行因子分析的可行性；根據(jù)特征根>1的標(biāo)準(zhǔn)確定因子數(shù)目，同時提取公因子并計(jì)算因子得分。進(jìn)一步采用K-means聚類法，根據(jù)因子分析結(jié)果進(jìn)行聚類分析，最終生成首發(fā)精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的不同亞型。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)行不同亞型首發(fā)精神分裂癥臨床癥狀的比較。以受教育年限、年齡作為協(xié)變量，采用多元協(xié)方差分析對比不同亞型首發(fā)精神分裂癥和對照者之間認(rèn)知水平的差異，采用LSD-t法進(jìn)行多重比較。所有測試均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 選用CANTAB指標(biāo)概況

2 結(jié)果

2.1 因子分析

2.1.1 因子分析可行性檢驗(yàn) KMO檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為0.702>0.7，Bartlett′s球形檢驗(yàn)χ2= 8 220.48(P<0.001)，說明變量間具有較高的相關(guān)性，適合行因子分析。

2.1.2 因子的提取及命名 采用主成分分析法行因子分析，提取所有特征值>1的因子，由表2可知需提取7個因子，累計(jì)方差貢獻(xiàn)率可達(dá)85.12%，相對全面地反映整體信息。為增強(qiáng)因子載荷的可解釋性，用Promax斜交旋轉(zhuǎn)法行因子旋轉(zhuǎn)，根據(jù)各因子所反映的原始變量的信息特征進(jìn)行命名，詳情見表2。用Bartlett法計(jì)算每個受試者的7個因子得分，代表7個認(rèn)知維度，以便進(jìn)行后續(xù)的統(tǒng)計(jì)分析，分?jǐn)?shù)越低，代表認(rèn)知功能的損傷越重。

2.2 聚類分析

2.2.1 聚類數(shù)目的確定 本研究采用輪廓系數(shù)的方法確定聚類數(shù)目并評估聚類效果。令聚類數(shù)目為2～15，當(dāng)聚類數(shù)目=2時，聚類結(jié)果的平均輪廓系數(shù)最大，提示聚類效果最好，平均輪廓系數(shù)值為0.38，因此選用2分類為最終的聚類數(shù)目。

2.2.2 K-means聚類分析 使用CANTAB上述7個因子得分作為聚類變量進(jìn)行2分類的K-means聚類分析，經(jīng)過迭代后將首發(fā)精神分裂癥分為兩個不同的認(rèn)知亞型，其中認(rèn)知功能水平相對較高的一組為高功能組(n=146)，另一組為低功能組(n=107)，最終聚類結(jié)果見圖1。

2.3 不同認(rèn)知亞型首發(fā)精神分裂癥的臨床癥狀比較

由表3可知，低功能組PANSS總分，陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病性癥狀量表得分均高于高功能組(P<0.01)，GAF量表得分低于高功能組(P<0.01)，表明相較于高功能組，低功能組患者精神癥狀更為嚴(yán)重，社會職業(yè)功能更差。

表2 旋轉(zhuǎn)后的因子載荷矩陣及因子命名

圖1 聚類結(jié)果圖

2.4 不同認(rèn)知亞型首發(fā)精神分裂癥與對照者認(rèn)知水平的組間比較

三組受試者所有認(rèn)知維度評估均存在顯著差異(P均<0.01)，低功能組在所有認(rèn)知功能維度中表現(xiàn)均差于高功能組和對照組(P均<0.01)；高功能組抑制功能與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.499)，其余認(rèn)知維度表現(xiàn)均差于對照組(P均<0.01)。見表4。

表3 首發(fā)精神分裂癥認(rèn)知亞型臨床癥狀比較 分

表4 不同認(rèn)知亞型首發(fā)精神分裂癥與對照者認(rèn)知水平間比較

3 討論

既往研究顯示[18]，精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙存在顯著異質(zhì)性。MacCabe等[19]提出，認(rèn)知功能優(yōu)越的精神分裂癥患者可能構(gòu)成神經(jīng)發(fā)育損害較小的一個離散亞群。研究表明，智商水平較高的精神分裂癥患者具有較少的陰性癥狀[5]。縱向隨訪顯示[20]，與典型精神分裂癥患者相比，認(rèn)知功能相對保留者能夠更好地維持社會功能。本研究選用首發(fā)精神分裂癥患者，在排除藥物治療、慢性康復(fù)等因素的影響后發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥存在高功能、低功能兩個不同認(rèn)知亞型，高功能組在各個維度的認(rèn)知功能水平更高，精神癥狀較輕，社會職業(yè)功能更好。本研究結(jié)果表明，認(rèn)知功能異質(zhì)性在疾病早期即可出現(xiàn)，并能有效反映精神分裂癥的表征差異，對于臨床早期評估疾病療效、轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

傳統(tǒng)研究[5,19-20]大多采用智商這類綜合指標(biāo)進(jìn)行認(rèn)知水平的劃分，由此可能會掩蓋精神分裂癥獨(dú)立認(rèn)知維度受損的特異性。本研究用計(jì)算機(jī)化神經(jīng)心理測量工具獲取多個認(rèn)知維度，進(jìn)行基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的亞型分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑制功能在低功能組中明顯下降，而在高功能組得到相對保留，可能代表著不同的認(rèn)知受損模式，可能是識別首發(fā)精神分裂癥不同認(rèn)知亞型的核心標(biāo)志。

抑制功能是認(rèn)知控制系統(tǒng)的重要組成成分[21]，與精神分裂癥感知覺障礙[21]、沖動行為[22]密切相關(guān)。然而，精神分裂癥抑制功能的受損情況尚無定論，有研究認(rèn)為精神分裂癥患者不能抑制無關(guān)信息的干擾，表現(xiàn)為對外界信息“過濾”功能的受損：陳旭[23]用Stroop實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者抑制功能的反應(yīng)速度、精確度和效率均顯著下降；彭雪梅[24]使用Go/NoGo研究范式發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的抑制功能明顯低于健康者。與之相反，Westerhausen等[25]針對反映抑制功能的側(cè)翼范式研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在抑制側(cè)翼刺激時的反應(yīng)時間和準(zhǔn)確性方面相比健康對照者沒有顯著變化，提示患者對于無關(guān)信息的抑制功能并未出現(xiàn)明顯受損。本研究結(jié)果表明，抑制功能的受損在首發(fā)精神分裂癥群體中呈分離現(xiàn)象，可能代表不同的認(rèn)知亞型，為上述的矛盾現(xiàn)象提供解釋。

本研究發(fā)現(xiàn)，高功能組患者抑制功能沒有受損，并在所有認(rèn)知維度上的表現(xiàn)均優(yōu)于低功能組。認(rèn)知控制理論[21]認(rèn)為，抑制功能可以過濾無關(guān)信息的干擾，使其不能進(jìn)入下一步的認(rèn)知活動之中而浪費(fèi)腦有限的認(rèn)知資源，以提高大腦對信息處理的效率，本研究結(jié)果與上述理論假設(shè)相符。此外，與對照組相比，盡管高功能組患者保留了抑制功能，但其他認(rèn)知維度仍明顯受損。Luck等[26]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在對無關(guān)信息的過濾方面沒有受損，但在處理速度、工作記憶方面出現(xiàn)顯著下降，本研究結(jié)果與其相似。進(jìn)一步研究顯示[27]，精神分裂癥患者能夠抑制單一干擾刺激，對目標(biāo)做出正確應(yīng)答；但出現(xiàn)多個干擾刺激時，其正確應(yīng)答率較健康對照者顯著下降。由此提示，精神分裂癥患者抑制功能的保留僅能有限緩解其認(rèn)知功能的下降趨勢。究其原因，可能是患者需要用更多的精力過濾干擾，而不能實(shí)現(xiàn)認(rèn)知資源的合理分配，因此仍會出現(xiàn)認(rèn)知效率普遍下降的情況。該假設(shè)準(zhǔn)確性需結(jié)合電生理、腦影像等客觀指標(biāo)進(jìn)一步研究加以明確。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥存在不同認(rèn)知亞型，抑制功能可能是識別首發(fā)精神分裂癥不同認(rèn)知亞型的核心標(biāo)志，對于早期預(yù)測疾病療效和轉(zhuǎn)歸具有重要意義。