施麗萍

2010年全球近184個國家早產(chǎn)兒狀況的分析報告顯示，早產(chǎn)兒發(fā)生率為10%，而中國早產(chǎn)兒絕對數(shù)量在全球排第2位[1]。每年全球出生早產(chǎn)兒1 500萬例，超過100萬例新生兒因早產(chǎn)相關(guān)疾病死亡[1-2]。極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）是指出生體重≤1 500 g的早產(chǎn)兒，主要包括極早早產(chǎn)兒（very premature infant，VPI，28～31+6周出生）和超早產(chǎn)兒（extremely premature infant，EPI，＜28 周出生），占全部早產(chǎn)兒的16%；這類早產(chǎn)兒的死亡率和相關(guān)疾病發(fā)生率最高，占全部新生兒死亡的50%[2-3]。因此，救治＜32周出生的早產(chǎn)兒是降低新生兒死亡率的關(guān)鍵。隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)和新生兒重癥監(jiān)護救治技術(shù)的發(fā)展，VLBWI各種嚴重相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率呈下降趨勢，但不同國家、不同醫(yī)院之間仍存在明顯差異，發(fā)達國家VPI的存活率在94%以上，EPI的存活率在75%～90%，而國內(nèi)近期一項關(guān)于25家三級甲等醫(yī)院的研究結(jié)果顯示EPI的的住院存活率僅50%，死因主要包括呼吸窘迫綜合征（NRDS）、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、感染等[4]。呼吸支持技術(shù)和營養(yǎng)支持技術(shù)是降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥、提高存活率、改善存活質(zhì)量的兩項重要技術(shù)，本文就這兩項技術(shù)的改進對VLBWI生存的影響作一述評。

1 呼吸支持技術(shù)

1.1 產(chǎn)前皮質(zhì)激素的應(yīng)用 1972年Liggins首次報道了應(yīng)用產(chǎn)前皮質(zhì)激素預(yù)防NRDS的臨床對照研究，結(jié)果顯示患者NRDS發(fā)生率明顯降低，病情得到緩解。1994年美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)布會議共識，明確指出產(chǎn)前激素的應(yīng)用不但能減少NRDS的發(fā)生和減輕疾病嚴重程度，還能降低腦室內(nèi)出血的發(fā)生率和早產(chǎn)兒的總體死亡率[5]。至上世紀末，美國約75%的早產(chǎn)兒母親接受產(chǎn)前激素的使用，近年來該比例已超過80%，產(chǎn)前皮質(zhì)激素的應(yīng)用已成為常規(guī)治療[6]。2019年歐洲NRDS指南提出孕周＜34周、有早產(chǎn)風險的孕婦推薦使用皮質(zhì)激素，分娩前24 h～7 d為最佳應(yīng)用時間，＞14 d則療效下降；首個療程應(yīng)用產(chǎn)前皮質(zhì)激素2～3周后，其中胎齡＜32～34周的早產(chǎn)兒母親，推薦在其分娩前使用第2個療程，以降低NRDS的發(fā)生風險或嚴重程度[7]。但在我國相關(guān)臨床研究中，早產(chǎn)兒產(chǎn)期激素使用率總體上未達50%，仍需要圍產(chǎn)相關(guān)工作者的努力。

1.2 產(chǎn)房持續(xù)氣道正壓（CPAP）的應(yīng)用 由于早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟，表面活性物質(zhì)不足，胸廓及呼吸肌的擴張有限，出生后沒有足夠的壓力擴張肺泡，也不能產(chǎn)生有效的胸腔負壓，導(dǎo)致肺內(nèi)液體不能迅速通過間質(zhì)、淋巴及靜脈清除，因此早期使用CPAP有助于早產(chǎn)兒肺內(nèi)液體的清除和肺泡擴張，改善V/Q失調(diào)。COIN、SUPPORT、VON研究小組對胎齡＜30周的早產(chǎn)兒出生后產(chǎn)房早期應(yīng)用CPAP組與常規(guī)治療組進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用CPAP組機械通氣時間縮短，皮質(zhì)激素的應(yīng)用減少，BPD發(fā)生率和死亡率明顯降低，且無增加不良預(yù)后的風險[8-10]。

1.3 肺泡表面活性物質(zhì)的微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用 1980年Fujiwara首次報道應(yīng)用肺泡表面活性物質(zhì)替代治療早產(chǎn)兒NRDS，1994年Verder在新英格蘭雜志報道了INSURE技術(shù)（即氣管插管下注入肺泡表面活性物質(zhì)后拔管改CPAP應(yīng)用）能明顯縮短有創(chuàng)通氣時間。2009年Gpel等[11]提出了LISA方法，即患者在持續(xù)CPAP應(yīng)用下將喂養(yǎng)管或血管置管放入氣管內(nèi)并注入肺泡表面活性物質(zhì)，不再需要氣管插管皮囊加壓通氣下進行注入。2013年Kanmaz等[12]比較了LISA技術(shù)與INSURE技術(shù)，結(jié)果提示LISA技術(shù)組患者早期需要機械通氣的比例（30%比45%）、BPD發(fā)生率（10.3%比20.2%）均明顯下降。Gpel等[11]對1 103例早產(chǎn)兒實施LISA技術(shù)，結(jié)果顯示早期機械通氣比例從62%下降至41%，出生后激素應(yīng)用比例從7%下降至2.5%，BPD發(fā)生率從18%下降至12%，死亡率從21%下降至14%。當前，表面活性物質(zhì)的微創(chuàng)技術(shù)（主要是LISA技術(shù)）逐漸得到推廣、應(yīng)用，現(xiàn)已寫入2019年歐洲NRDS指南。隨著科技的發(fā)展，輔助吸入裝置的不斷完善，直接霧化吸入肺泡表面活性物質(zhì)也指日可待。

1.4 無創(chuàng)通氣技術(shù)的發(fā)展 近10余年來，無創(chuàng)通氣得到了廣泛的應(yīng)用，包括高流量吸氧、CPAP、經(jīng)鼻時間循環(huán)間歇正壓通氣（NIPPV）[包括雙水平 NIPPV（Bi－PAP、bilevel-NIPPV）和同步與非同步的 NIPPV（CMVNIPPV）]，近期無創(chuàng)高頻通氣（NHFV）也逐漸在臨床上開始應(yīng)用。無創(chuàng)通氣的廣泛使用可能與NRDS表面活性物質(zhì)替代治療的普遍開展、機械通氣應(yīng)用的需求減少、新型無創(chuàng)通氣裝置的引入以及對肺損傷的充分認識等有關(guān)。提倡無創(chuàng)通氣的理念是減少氣管插管，避免氣道損傷，降低呼吸機相關(guān)的肺損傷，減少感染和BPD的發(fā)生。目前無創(chuàng)通氣在降低早產(chǎn)兒有創(chuàng)通氣使用時間和減少拔管后再插管率方面的療效是值得肯定的。2019年歐洲NRDS指南提出CPAP用于所有存在NRDS高危因素、無需氣管插管復(fù)蘇的早產(chǎn)兒，而早期聯(lián)合應(yīng)用肺泡表面活性物質(zhì)是NRDS的最佳治療方案（CPAP+PS），CPAP的發(fā)生器并不影響其作用，采用短的雙鼻塞或鼻罩，壓力設(shè)置6～9 cmH2O，依個體調(diào)節(jié)，高流量吸氧可在降級呼吸治療階段替代CPAP；而CMV-NIPPV優(yōu)于BiPAP和CPAP，可以降低撤離呼吸機后失敗率，且不增加胃腸道不良反應(yīng)[7，13]。而NHFV技術(shù)的出現(xiàn)能否降低早產(chǎn)兒有創(chuàng)通氣的使用率及撤離呼吸機后失敗率仍需大樣本隨機對照研究。目前已有回顧性研究采用NHFV預(yù)防性應(yīng)用或營救性治療，避免了58%～89%的早產(chǎn)兒再次氣管插管進行有創(chuàng)通氣，取得了較好的療效[14-15]。

1.5 有創(chuàng)通氣技術(shù)的改進 近30年來，壓力限制、時間循環(huán)、持續(xù)氣流通氣方式一直是新生兒機械通氣的主導(dǎo)模式。各種不同通氣模式如輔助控制通氣（A/C）、同步間歇強制呼吸（SIMV）、壓力支持通氣（PSV）及患者同步觸發(fā)呼吸（PTV）等得到了廣泛的應(yīng)用。隨著早產(chǎn)兒救治技術(shù)的提高，越來越多的VLBWI存活，但BPD的發(fā)生率明顯增加，重癥BPD及BPD相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率也明顯增加，成為VLBWI死亡的重要原因。而早期肺保護性通氣策略直接影響B(tài)PD的發(fā)生及BPD嚴重程度。新生兒容量目標性通氣（VTV）是目前推薦的通氣方式，高頻震蕩通氣（HFOV）模式尚需要更多的多中心臨床研究證實。

VTV通過近端流量傳感器測定吸氣或呼氣潮氣量（VT）及氣管插管的漏氣率自動微調(diào)吸氣峰壓（PIP）或流量，使VT接近其設(shè)定目標潮氣量。VTV與單純壓力限制通氣（PLV）比較，可以減少VT的波動及分鐘通氣量的變化，使CO2更穩(wěn)定，從而減少低碳酸血癥的發(fā)生；也能避免高VT導(dǎo)致的肺容量性損傷；避免低VT導(dǎo)致的不張性肺損傷和高碳酸血癥；減少腦血流變化，進而減少腦損傷的發(fā)生[16]。澳大利亞學(xué)者關(guān)于容量目標通氣與壓力限制通氣的系統(tǒng)評價結(jié)果提示，VTV能縮短有創(chuàng)通氣時間，減少低碳酸血癥、腦室內(nèi)出血、腦白質(zhì)軟化及氣胸的發(fā)生，降低BPD發(fā)生率和死亡率[17]。VTV已成為VLBWI患兒有創(chuàng)通氣的優(yōu)先選擇。

HFOV在上世紀80年代進入新生兒臨床，用高頻率（通氣頻率≥正常頻率的4倍以上）及小于或等于解剖死腔的潮氣量實現(xiàn)有效的動脈氧合及CO2排出的一種特殊通氣方法，其特點為小潮氣量（1.5～2.5 ml/kg）；主動呼氣；吸氣和呼氣相肺泡擴張和回縮中容積和壓力變化減至最小，肺泡壓力變化僅1～2 cmH2O；相對較高的平均氣道壓（MAP）獲得更佳的肺泡復(fù)張，保持理想的肺容量，改善氧合，減少肺損傷。目前在VLBWI的NRDS中應(yīng)用較多，關(guān)于其是否能降低BPD發(fā)生率的問題得到較多關(guān)注。一項發(fā)表在2002年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的隨機對照多中心研究，將498例體重600～1 200 g、入院年齡＜4 h的NRDS分為HFOV組和SIMV組，結(jié)果提示HFOV組機械通氣時間明顯縮短，糾正胎齡36周存活率和無需任何呼吸支持患兒的比例明顯較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）[18]。但2010年發(fā)表的一篇薈萃分析和2015年發(fā)表的一篇評述均未能證明HFOV較常頻通氣能明顯降低BPD發(fā)生率[19-20]。因此，目前尚無足夠的臨床證據(jù)支持常規(guī)推薦使用HFOV策略來預(yù)防VLBWI的BPD發(fā)生。HFOV通氣方式、策略和效果評價在VLBWI中的應(yīng)用仍有待探索，需要大樣本、前瞻性的隨機對照研究進一步證實。

2 營養(yǎng)支持技術(shù)

新生兒營養(yǎng)物質(zhì)的儲備階段發(fā)生在孕中期，貫穿孕后期。因此，胎齡越小、體重越低的新生兒，其儲備越少，越容易發(fā)生營養(yǎng)缺乏。營養(yǎng)不良對早產(chǎn)兒并發(fā)癥的發(fā)生和死亡有著重要影響。因此，營養(yǎng)支持技術(shù)的改進和發(fā)展可影響早產(chǎn)兒的存活率和存活質(zhì)量。VLBWI尤其是EPI的胃腸道解剖結(jié)構(gòu)發(fā)育不完善，胃腸道的動力發(fā)育不成熟（吸吮、吞咽不協(xié)調(diào)，胃排空差，小腸無節(jié)律收縮），消化吸收功能相對較差（蛋白酶、脂肪酶活性低下）及胃腸道神經(jīng)發(fā)育不完善，使得出生后早期不能從腸內(nèi)獲得足夠營養(yǎng)，而需通過腸外營養(yǎng)支持存活；因此，早期足量的腸外營養(yǎng)、盡早建立腸內(nèi)喂養(yǎng)、盡可能采用母乳喂養(yǎng)，對減少住院期間并發(fā)癥（包括NEC和院內(nèi)感染等）至關(guān)重要。營養(yǎng)支持的目標是體重增長15～18 g/（kg·d），以2013年Fenton曲線為標準達到第25～50百分位，減少宮外生長發(fā)育遲緩（EUGR）的發(fā)生[21]。

2.1 腸外營養(yǎng)支持理念的改變 早期腸外營養(yǎng)供給得益于臍靜脈置管技術(shù)和經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管技術(shù)（PICC）的普及，早期提供足夠的能量及氨基酸，出生第1天熱卡需保證在45～55 kcal/（kg·d），優(yōu)先使用含魚油的混合脂肪乳劑，補充鈣、磷、維生素、微營養(yǎng)素等以降低腸外營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥。2018年歐洲胃腸病協(xié)會再次修訂兒科及新生兒腸外營養(yǎng)指南[22]，進一步細化早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)的方案，尤其強調(diào)對于出生體重＜1 500 g和＜1 000 g的早產(chǎn)兒，液體及電解質(zhì)管理和能量供給應(yīng)遵循個體化原則，但需達到90～120 kcal/（kg·d）；出生后24 h內(nèi)提供氨基酸1.5～2.5 g/（kg·d）并加量至3.5～4.0 g/（kg·d）；脂肪乳劑可選用中長鏈脂肪乳劑，若需長期使用，推薦含魚油的混合脂肪乳劑，24 h開始供給（最遲不超過出生后48 h），開始劑量1～2 g/（kg·d），逐漸加量至3.0 g/（kg·d）；早期推薦鈣磷比1∶1；靜脈維生素D的需要量增加至80～400 U/（kg·d）。

2.2 建立腸內(nèi)喂養(yǎng)，促進腸道適應(yīng) 對于VLBWI，應(yīng)盡早建立腸內(nèi)喂養(yǎng)，主張早開奶，可通過初乳口腔護理、非營養(yǎng)性吸吮、母乳喂養(yǎng)、漸進加奶來改善其喂養(yǎng)不耐受，縮短到達全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間。VLBWI除非有先天性消化道畸形及NEC、血流動力學(xué)不穩(wěn)定而不能按時開奶，對于出生體重＞1 000 g者，在出生后12 h內(nèi)開始喂養(yǎng)；對于有嚴重圍產(chǎn)期窒息（阿氏評分5 min＜4分）、低血壓、早發(fā)敗血癥及血糖不穩(wěn)定、機械通氣、臍動脈插管者可適當延遲至24～48 h開奶[23]。早期可采用微量腸道喂養(yǎng)，促進胃腸道功能成熟，改善喂養(yǎng)不耐受，奶量10～15 ml/（kg·d），每隔2～3 h 1次，無需監(jiān)測胃殘留量，持續(xù)時間目前尚無循證依據(jù)，臨床醫(yī)生建議維持3～5 d。Tyson等[24]關(guān)于8項臨床隨機試驗的Meta分析結(jié)果顯示，采用微量腸道喂養(yǎng)縮短到達完全腸內(nèi)營養(yǎng)的時間（2.7 d），不增加NEC的發(fā)生。早期母乳蛋白含量高、蛋白組成合理；含有豐富的低聚糖，可促進腸道健康菌群定植；有巨噬細胞、乳鐵蛋白、溶菌酶和分泌性免疫球蛋白A等免疫調(diào)節(jié)及抗感染因子，能減少早產(chǎn)兒院內(nèi)感染和NEC的發(fā)生；富含長鏈多不飽和脂肪酸，可促進早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜的發(fā)育，降低早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患病率。有文獻報道母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，即使患有NEC，其存活率也明顯升高（95%以上），而需要外科手術(shù)的NEC比例明顯下降[25-26]。后期母乳受母親飲食的影響，尤其是蛋白質(zhì)能量比及鈣磷含量均不能滿足早產(chǎn)兒的需求，需要加用母乳強化劑，添加時間建議在喂奶量達到50～100 ml/（kg·d）時開始，力求個體化的強化原則從半強化到全強化，建議單純母乳喂養(yǎng)至少持續(xù)到糾正胎齡40周，體重增長在第25～50百分位，如果生長指標未能達標可持續(xù)至糾正胎齡52周[23]。建議根據(jù)不同的出生體重決定最初開奶量、加奶量、間隔喂養(yǎng)時間，以減少過度喂養(yǎng)所致NEC的發(fā)生，見表1[23]。

表1 不同出生體重早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)方式及喂養(yǎng)量

3 小結(jié)

近年來隨著救治技術(shù)的不斷改進，VLBWI存活率得到明顯改善，但是住院期間并發(fā)癥及遠期神經(jīng)運動發(fā)育較足月兒仍有明顯差別。因此，提高VLBWI生存率及存活質(zhì)量是新生兒科醫(yī)務(wù)工作者共同努力的方向。