馬賽花，竇真，宋佳怡，劉沙沙，付于

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是以下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)紊亂為主要表現(xiàn)的女性內(nèi)分泌及代謝疾病。臨床以持續(xù)無排卵或稀發(fā)排卵、高雄激素血癥等為特點(diǎn)，是導(dǎo)致女性不孕的常見原因之一[1]。PCOS在不同種族與國家發(fā)病率存在差異，約為5%～10%[2-4]，我國育齡期婦女PCOS發(fā)病率為5.6%。PCOS所致不孕癥的病理核心是卵泡發(fā)育障礙，臨床多采用促排卵藥物治療，但促排卵藥物存在卵巢過度刺激、多胎妊娠等不良反應(yīng)。針灸在婦科中臨床實(shí)踐源遠(yuǎn)流長，其取穴依據(jù)謹(jǐn)遵臨床“辨證”?！爱惒⊥巍狈▌t有效指導(dǎo)了中醫(yī)臨床實(shí)踐，是“辨證論治”理論的體現(xiàn)。國醫(yī)大師石學(xué)敏院士根據(jù)自己多年臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合PCOS的發(fā)病特點(diǎn)，將PCOS病機(jī)歸納為腎虛肝郁，元神失養(yǎng)，并將其創(chuàng)立的“醒腦開竅”針刺法應(yīng)用于 PCOS的臨床治療中，取得一定療效。本研究運(yùn)用單純針刺、醒腦開竅針刺聯(lián)合來曲唑或單純應(yīng)用來曲唑治療腎虛肝郁型PCOS，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2013年7月至2017年12月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心符合標(biāo)準(zhǔn)PCOS患者180例，采用查隨機(jī)數(shù)字表法，按照1:1:1比例隨機(jī)分為針刺組、來曲唑組、針?biāo)幗M。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 3組一般資料比較 (±s)

表1 3組一般資料比較 (±s)

組別 例數(shù) 年齡(歲) 不孕年限(月) BMI(kg/m2)針刺組 56 29±3 19.48±7.86 23.33±2.57來曲唑組 54 28±3 18.12±5.61 23.69±3.13針?biāo)幗M 57 28±3 18.55±6.42 23.29±3.18

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)為①月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng);②經(jīng)陰道超聲至少一側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm的竇狀卵泡數(shù)量≥12個，或者至少一側(cè)卵巢體積≥10 mL;③臨床或生化高雄激素血癥，以上3個條件至少符合其中任意 2項(xiàng)并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為女性無避孕性生活至少 12個月而未孕。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)

參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]及中國中醫(yī)藥出版社 2002年出版的《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中腎虛肝郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，或崩漏與閉經(jīng)相間出現(xiàn)，不孕，或肥胖，或多毛，或痤瘡。主癥為婚久不孕，月經(jīng)后期，量少，色黯質(zhì)稠，或閉經(jīng)。次癥為心煩易怒，腰膝酸軟;頭暈耳鳴;性欲減退;胸脅或少腹脹滿痛;面色淡黯或黯斑。舌質(zhì)淡黯，有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈沉細(xì)或弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡20～40歲女性患者;②符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn);③體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index， BMI)18.5～25 kg/m2;④符合不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);⑤中醫(yī)辨證屬于腎虛肝郁;⑥輸卵管通暢試驗(yàn)，包括子宮輸卵管造影和診斷性腹腔鏡等，顯示至少有一側(cè)輸卵管通暢;⑦根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)(2010)丈夫的精液分析[8]正常，精子密度≥15×106/mL，向前運(yùn)動的精子≥32%，正常形態(tài)精子≥4%;⑧自愿受試，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除其他內(nèi)分泌疾病，如高泌乳素血癥，先天性腎上腺增生，甲狀腺疾病，糖尿病，庫欣綜合征等;②近3個月服用過激素類藥物或其他藥物，包括避孕藥、促排卵藥、糖皮質(zhì)激素、中藥方劑及中成藥等;③近 6個月針對本病接受過針刺治療;④合并內(nèi)科、外科、精神科嚴(yán)重原發(fā)性疾病。

2 治療方法

2.1 針刺組

參照石學(xué)敏等編著的第七版《針灸學(xué)》，主穴取內(nèi)關(guān)(雙側(cè))、百會、印堂、三陰交(雙側(cè));配穴取風(fēng)池(雙側(cè))、子宮(雙側(cè))、頸部膀胱經(jīng)排刺、秩邊(雙側(cè))。①先刺頸部膀胱經(jīng)排刺，直刺0.5～1.0寸，采用快針法，得氣后起針，不留針。雙側(cè)秩邊穴，直刺1.5～2.0寸，用快針法，得氣后起針，不留針。②再刺雙側(cè)內(nèi)關(guān)，直刺0.5～1.0寸，施捻轉(zhuǎn)提插相結(jié)合瀉法，施術(shù)1 min;百會向后平刺 0.3～0.5寸，行小幅度頻率捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，施術(shù)1 min;針印堂時捏起皮膚，向鼻根部斜刺0.2～0.3寸，小幅度高頻率捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，施術(shù) 1 min;雙側(cè)三陰交直刺0.5～1.0寸，施捻轉(zhuǎn)提插補(bǔ)法1 min;雙側(cè)風(fēng)池，向?qū)?cè)眼角直刺1～1.5寸，小幅度頻率捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，施術(shù)1 min;雙側(cè)子宮穴，直刺 0.5～1.0寸，施捻轉(zhuǎn)提插相結(jié)合瀉法，施術(shù)1 min，留針30 min。

針刺治療自月經(jīng)或黃體酮撤退出血第5天開始治療，隔日針刺 1次至排卵日，排卵后予以地屈孕酮10 mg，每日2次，服用10 d。若排卵未妊娠，于下次月經(jīng)第5天重復(fù)上述治療;若持續(xù)無排卵，則繼續(xù)針刺至滿3個月為止。若治療期間患者懷孕則停止針刺。

2.2 來曲唑組

月經(jīng)或黃體酮撤退出血第 5天開始服用來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，商品名芙瑞)，每日2.5 mg，連續(xù)服用5 d，排卵后予以地屈孕酮10 mg，每日2次，服用10 d。若排卵未妊娠，于下次月經(jīng)第5天重復(fù)上述治療;若持續(xù)無排卵，繼續(xù)觀察至3個月止。

2.3 針?biāo)幗M

在針刺組治療基礎(chǔ)上，加用來曲唑，治療方法同針刺組和來曲唑組。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 妊娠率

排卵后 14 d測血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)，β-HCG大于25 mIU/L為生化妊娠，排卵后35 d經(jīng)B超發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)有妊娠囊及胎心搏動為臨床妊娠。如治療期間未孕，則在治療結(jié)束后3個月內(nèi)隨訪妊娠情況。妊娠率=(妊娠數(shù)÷總數(shù))×100%。

3.1.2 排卵率

3組均于月經(jīng)周期第10天開始監(jiān)測卵泡發(fā)育，當(dāng)卵泡直徑達(dá)到18～24 mm時予注射人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠，國藥準(zhǔn)字 H44020674)5000～10000 IU肌肉注射，并指導(dǎo)注射后 24～48 h同房，隔日復(fù)查B超查看排卵情況。排卵率=(有排卵周期數(shù)÷觀察周期數(shù))×100%，多卵泡發(fā)育者＞1個卵泡排卵時按有排卵計(jì)。

3.1.3 子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)

用二維超聲清晰完整顯示子宮矢狀切面圖像，宮腔線及宮頸管線均有良好顯示，以宮腔線為中心，兩層內(nèi)膜對稱，厚度基本相等，在距離宮腔底部約10 mm處測量兩側(cè)內(nèi)膜基底層之間的距離，測量時垂直于宮腔線。內(nèi)膜形態(tài)按照 Gonen Y等[9]陰道超聲子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)分類法對觀察到的子宮內(nèi)膜進(jìn)行分型，A型，典型三線型或多層子宮內(nèi)膜，即兩外層線和宮腔中央線為強(qiáng)回聲線，兩外層線與宮腔中線之間為低回聲區(qū)或暗區(qū);B型，內(nèi)膜為均質(zhì)的中等強(qiáng)度回聲，宮腔內(nèi)強(qiáng)回聲中央線可見但不連續(xù);C型，內(nèi)膜為均質(zhì)的強(qiáng)回聲，宮腔中央線顯示不清。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用方差分析;不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

研究共納入腎虛血瘀型PCOS患者180例，其中脫落13例(針刺組脫落4例，1例因婚姻變故脫落，3例因無法堅(jiān)持治療脫落;來曲唑組脫落6例，1例失訪，5例因療效不佳無法繼續(xù)治療脫落;針?biāo)幗M因無法堅(jiān)持治療脫落3例)。

3.3.1 3組臨床妊娠率比較

3組治療期間，針刺組妊娠率為 33.9%，來曲唑組妊娠率為 31.5%，針?biāo)幗M妊娠率為 61.4%，針?biāo)幗M優(yōu)于針刺組及來曲唑組(P＜0.05)，針刺組略優(yōu)于來曲唑組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表2。

表2 3組臨床妊娠率比較 (例)

3.3.2 3組累計(jì)妊娠率比較

隨訪至治療后3個月，針刺組累計(jì)妊娠率為42.9%，來曲唑組累計(jì)妊娠率為 33.3%，針?biāo)幗M累計(jì)妊娠率為71.9%，3組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，針刺組與來曲唑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，針?biāo)幗M高于針刺組(P＜0.05)和來曲唑組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 3組累計(jì)妊娠率比較 (例)

3.3.3 3組周期排卵率比較

針刺組周期排卵率為 60.3%，來曲唑組周期排卵率為 60.5%，針?biāo)幗M周期排卵率為 78.2%，針?biāo)幗M優(yōu)于另外兩組(P＜0.05)，來曲唑組周期排卵率略優(yōu)于針刺組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表4。

表4 3組周期排卵率比較 (例)

3.3.4 3組HCG日子宮內(nèi)膜厚度比較

3組HCG日子宮內(nèi)膜厚度比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);針?biāo)幗M優(yōu)于另外兩組(P＜0.05);針刺組優(yōu)于來曲唑組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 3組HCG日子宮內(nèi)膜厚度比較 (mm)

3.3.5 3組HCG日A型子宮內(nèi)膜率比較

針刺組A型內(nèi)膜占總數(shù)71.4%，來曲唑組A型內(nèi)膜占總數(shù)61.1%，針?biāo)幗MA型內(nèi)膜占總數(shù)83.5%。3組HCG日 A型子宮內(nèi)膜率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);針刺組與來曲唑組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，針?biāo)幗M與針刺組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，針?biāo)幗M優(yōu)于來曲唑組(P＜0.05)。詳見表6。

表6 3組HCG日A型子宮內(nèi)膜率比較 (例)

3.4 不良事件

治療期間，針刺組10例(17.9%)出現(xiàn)皮下出血，針?biāo)幗M11例(19.3%)出現(xiàn)皮下出血，囑24 h后局部熱敷，1周后癥狀逐漸減退;來曲唑組2例(3.7%)出現(xiàn)潮熱，6例(11.1%)出現(xiàn)頭暈，針?biāo)幗M 3例(5.3%)出現(xiàn)頭暈，未予干預(yù)，癥狀自行緩解。3組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

4 討論

多囊卵巢綜合征是導(dǎo)致女性不孕癥的常見病因，約占排卵障礙性不孕癥的70%～80%[4]。PCOS主要表現(xiàn)為以睪酮、硫酸脫氫表雄酮等不同程度升高的高雄激素癥候群，及以肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗為主的代謝異常癥候群。PCOS患者卵巢內(nèi)的雄激素水平升高，抑制卵泡成熟，但卵巢中的小卵泡仍能分泌一定量的雌二醇(estradiol， E2)，同時雄烯二酮在外周組織中轉(zhuǎn)化為雌酮，E2與雌酮又作用于下丘腦及垂體，正反饋使促黃體生成素(luteinizing hormone， LH)分泌幅度、頻率增加，LH呈持續(xù)高水平，且無周期性變化，從而出現(xiàn)排卵障礙[1]。誘導(dǎo)排卵是治療PCOS不孕癥的常用方法，2018年P(guān)COS國際診療指南[10]提出來曲唑可作為PCOS的一線促排卵藥物。來曲唑的排卵率、活產(chǎn)率優(yōu)于克羅米芬(Clomiphene Citratc， CC)，多胎妊娠率低于 CC，能避免對宮頸黏液及子宮內(nèi)膜的不良影響[11]，故本研究選用來曲唑作為對照藥物。

PCOS屬于中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。目前關(guān)于PCOS的中醫(yī)病機(jī)，多從腎虛立論[12]，認(rèn)為腎虛是發(fā)病之本，同時夾有痰濕、瘀血、肝郁等?！靶涯X開竅”針刺法是石學(xué)敏院士創(chuàng)立的治療中風(fēng)的針刺方法，其指導(dǎo)原則“百病之始，皆本于神，凡刺之法，先醒其神”，不僅是中風(fēng)的病機(jī)，也是其他多種疾病的最終病機(jī)。因此，這一療法對具有相同病機(jī)的腦竅閉阻、腦髓失養(yǎng)、神機(jī)不運(yùn)為特點(diǎn)的“心、腦”系統(tǒng)及其相關(guān)疾病也有良好效果[13]。石學(xué)敏院士根據(jù)自己多年臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合PCOS的發(fā)病特點(diǎn)，將PCOS的病機(jī)歸納為腎虛肝郁，元神失養(yǎng)，臨床選穴為內(nèi)關(guān)、百會、印堂、三陰交、頸部膀胱經(jīng)、秩邊、風(fēng)池、子宮。針刺方法要求嚴(yán)格，先快刺頸部膀胱經(jīng)及秩邊穴，意在先調(diào)動人體陽氣，溫通腎陽，有助于腎之氣化，并能鼓動卵泡發(fā)育及排卵，加強(qiáng)主穴調(diào)神，滋補(bǔ)腎陽及通經(jīng)脈的功效;然后針刺雙側(cè)風(fēng)池穴以清頭目、通經(jīng)絡(luò)、鎮(zhèn)靜安神;最后針刺雙側(cè)子宮穴，可疏通局部經(jīng)絡(luò)氣血，為治療不孕癥的特效穴。以上穴位配合具有滋補(bǔ)肝腎、疏肝行氣、調(diào)神解郁的作用，這是中醫(yī)異病同治的體現(xiàn)。

針灸可通過局部物理刺激，改善卵巢局部微環(huán)境及調(diào)節(jié)因子水平，可整體調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，提高胰島素敏感性以促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵[14]。本研究表明，針刺聯(lián)合來曲唑及針刺能夠顯著降低睪酮水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵，提高排卵率?！兜は姆?六郁》:“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁?！盤COS患者多伴有焦慮、緊張情緒，反之，焦慮狀態(tài)又會影響HPO軸，影響卵泡發(fā)育。在治療過程中觀察到針刺可以在一定程度上緩解患者焦慮、緊張情緒，本研究未做統(tǒng)計(jì)分析，但該作用在其他研究中也得到證實(shí)[15]，這可能是針刺提高排卵率機(jī)制之一。

優(yōu)質(zhì)胚胎、良好的子宮內(nèi)膜容受態(tài)是成功妊娠的關(guān)鍵影響因素[16]。適度的內(nèi)膜厚度及形態(tài)有利于胚胎著床，無論是增加內(nèi)膜厚度還是改善內(nèi)膜形態(tài)都可以改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。本研究發(fā)現(xiàn)，針刺組排卵率及臨床妊娠率與來曲唑組無顯著差異，推測這與針刺對內(nèi)膜厚度、形態(tài)及卵子質(zhì)量的改善密不可分。針?biāo)幉⒂眉搬槾棠軌蚋纳?HCG日子宮內(nèi)膜厚度，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，提高受精卵的著床率，增加妊娠幾率。此外，針?biāo)幗M累計(jì)妊娠率優(yōu)于來曲唑組和針刺組，這提示針?biāo)幉⒂镁哂羞h(yuǎn)期療效，這可能與針刺治療的多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)有關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，醒腦開竅針刺聯(lián)合來曲唑可改善腎虛肝郁型PCOS患者子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)，提高子宮內(nèi)膜容受性，增加妊娠率，具有作用持久、不良反應(yīng)少特點(diǎn)。