張 波，岳振營，苗 杰，王 慧，孫曉輝，孫雪梅，李文雪，董艷光

血管肉瘤是由血管內(nèi)皮細(xì)胞或向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化的間葉細(xì)胞來源的惡性腫瘤，不足軟組織肉瘤的1%[1]。全身各部位均可發(fā)病，但以皮膚、乳腺、軟組織和骨等部位常見[2]，也有原發(fā)于胸膜的報道[3]。上皮樣血管肉瘤(epithelioid angiosarcoma, EAS)是血管肉瘤的一個亞型，組織學(xué)表現(xiàn)為瘤細(xì)胞類似于上皮樣細(xì)胞。發(fā)生于胃腸道的血管肉瘤臨床罕見，多位于胃和小腸，發(fā)生于結(jié)直腸的血管肉瘤則極為罕見，文獻報道不足20例。腫瘤多突出于管腔形成結(jié)節(jié)狀，表面有潰瘍形成，臨床表現(xiàn)與同部位其他惡性腫瘤類似。病理形態(tài)學(xué)觀察結(jié)合免疫表型是診斷EAS的主要依據(jù)。本文收集3例原發(fā)性下消化道EAS，探討其組織學(xué)形態(tài)、免疫表型和鑒別診斷，以期提高臨床與病理醫(yī)師對腫瘤的認(rèn)識和警惕性，避免誤、漏診。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2005年1月～2019年5月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科、山東省勝利油田中心醫(yī)院病理科診斷的3例下消化道原發(fā)性EAS，均經(jīng)兩名病理醫(yī)師再次復(fù)閱。例1男性，68歲，因上腹部隱痛1個月加重3天伴嘔吐入院，CT示小腸下段占位并腸套疊，考慮小腸胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)可能。臨床在全麻下行部分回腸及腫物切除術(shù)。例2女性，74歲，因上腹部疼痛伴夜間無明顯誘因嘔吐1次入院。患者曾因“腸套疊并腸梗阻”行剖腹探查術(shù)、腸套疊手術(shù)復(fù)位、小腸部分切除術(shù)、腸粘連松解術(shù)。入院行CT示小腸占位并腸套疊，考慮腫瘤可能。例3男性，75歲，因右下腹部隱痛3個月加重伴黑便2天入院。行腸鏡檢查示升結(jié)腸見一占位性病變，腸鏡無法進入，腫物表面灰黑色，取活檢時導(dǎo)致出血不止，行全麻下右半結(jié)腸及腫物切除術(shù)送常規(guī)病理檢查。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片及HE染色，光鏡下觀察。免疫組化采用EnVision法，抗體包括CKpan、CK18、HMB-45、Melan-A、CD45、desmin、CD31、CD34、EGR、Fli-1、VEGFR3、D2-40、DOG1、CD117、Ki-67等。一抗和EnVision試劑盒，均購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1：部分小腸及腫物切除標(biāo)本，腸管長12 cm，剪開周徑4.2～6.5 cm，距下切緣5 cm處見一隆起型腫物，大小3.8 cm×3.5 cm×3.0 cm，腫物表面暗紅色，質(zhì)韌，侵及腸壁全層。例2：部分小腸及腫物切除標(biāo)本，腸管長18 cm，剪開周徑5～8.5 cm，上端腸腔擴張，距下切緣6.3 cm處見一隆起型腫物，大小4.2 cm×3.5 cm×3.0 cm，腫物切面灰白色及暗紅色，質(zhì)韌，侵及腸壁全層(圖1)。例3：回盲部腸管切除標(biāo)本，回腸長6.0 cm，剪開周徑5.5～6.0 cm，黏膜面光滑，結(jié)腸長16 cm，剪開周徑6～8.5 cm，距回盲瓣3.8 cm處見一隆起型腫物，大小6.5 cm×5.5 cm×5.0 cm，腫物表面呈灰褐色，糜爛壞死；腫物切面灰褐色及灰黑色，質(zhì)韌，侵及腸壁全層。

2.2 鏡檢腫瘤表面可見淺潰瘍形成并表面糜爛壞死，潰瘍下腫瘤細(xì)胞呈彌漫性分布，實性片狀及交織網(wǎng)狀排列(圖2)。實性區(qū)瘤細(xì)胞呈上皮樣，表現(xiàn)為核大空泡狀，可見多少不等的核分裂象，胞質(zhì)豐富，淡染嗜酸。瘤細(xì)胞核大小不一，偏位或居中，核染色質(zhì)淡染，可見明顯核仁(圖3)。局部瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見小微腔，腔內(nèi)見紅細(xì)胞。網(wǎng)狀區(qū)見粗細(xì)不等條索狀結(jié)構(gòu)相互吻合成裂隙樣結(jié)構(gòu)，裂隙內(nèi)充滿紅細(xì)胞并見“血湖”形成(圖4)。腫瘤細(xì)胞在腸壁間穿插浸潤性生長并包繞肌組織。例2可見顯著異型的瘤巨細(xì)胞(圖5)。瘤組織浸潤腸壁全層至外膜脂肪組織，可見神經(jīng)侵犯及脈管內(nèi)瘤栓。

2.3 免疫表型3例腫瘤細(xì)胞CD31(圖6)、CD34、ERG(圖7)和Fli-1均呈強陽性，其中例1中CKpan呈陽性；CK18呈弱陽性，HMB-45、Melan-A、CD45、desmin、DOG1、CD117均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為50%～70%。

2.4 FISH檢測3例原發(fā)性下消化道EAS采用FISH行MYC基因檢測，均未發(fā)現(xiàn)MYC基因擴增(圖8)。

3 討論

血管肉瘤是一種瘤細(xì)胞在不同程度上重演內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、免疫表型和功能特點(血管形成)的惡性間葉源性腫瘤。其發(fā)生率不足軟組織肉瘤的1%[1]。血管肉瘤可發(fā)生于身體的任何部位，多數(shù)發(fā)生于皮膚和淺表軟組織，1/3的患者發(fā)生于皮膚，特別是頭皮，1/4的患者發(fā)生于軟組織，包括肢體、軀干、頭頸部、腹部和腹膜后，其余發(fā)生于乳腺、心臟、肝臟、脾臟和骨等實質(zhì)臟器，少數(shù)病例可發(fā)生于大血管(特別是做過合成性血管移植者)。血管肉瘤也可發(fā)生于其他腫瘤的基礎(chǔ)上，如酒色痣、血管瘤、淋巴管瘤、良性與惡性神經(jīng)鞘瘤[4]、惡性生殖細(xì)胞腫瘤及平滑肌瘤，但均非常罕見。EAS是血管肉瘤的一個亞型，組織學(xué)表現(xiàn)為瘤細(xì)胞類似于上皮樣細(xì)胞。原發(fā)于胃腸道的EAS臨床罕見，多數(shù)位于胃和小腸，發(fā)生于結(jié)直腸的EAS則極為罕見。

①②③④⑤⑥⑦⑧

EAS臨床表現(xiàn)與消化道癌的表現(xiàn)基本相似。組織學(xué)形態(tài)在各病例之間甚至在同一病例之間也有較大的差異，但至少在局部可見血管形成。腫瘤常侵襲性生長，呈彌漫性、實性片狀及交織網(wǎng)狀分布。腫瘤細(xì)胞呈上皮樣，表現(xiàn)為核大，空泡狀，核仁明顯，可見多少不等的核分裂象。多數(shù)腫瘤內(nèi)可見不規(guī)則的血管腔形成，部分病例血管腔隙不明顯，上皮樣瘤細(xì)胞可呈實性片狀分布。腫瘤內(nèi)常見出血、囊性變和壞死，也可見含鐵血黃素沉積及嗜中性粒細(xì)胞浸潤。免疫組化標(biāo)記在EAS診斷及鑒別診斷中起重要作用，vimentin恒定陽性，且至少有一種內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記陽性[5]，CD31和Fli-1是最敏感的內(nèi)皮標(biāo)志物[6]。ERG和Fli-1在大部分良、惡性血管腫瘤中表達(dá)。半數(shù)以上高級別EAS中CD34失表達(dá)。EAS可表達(dá)上皮標(biāo)記CK和CK7，偶爾EAS向淋巴管內(nèi)皮分化，表達(dá)D2-40、VEGFR，Ki-67增殖活性通常較高。血管肉瘤的致病原因未明，慢性淋巴水腫是皮膚與軟組織血管肉瘤比較公認(rèn)的易感因素。其他長期慢性刺激可能為腫瘤誘發(fā)因素，如放射線照射、組織長期異物刺激、二氧化釷和含砷化學(xué)物質(zhì)等，可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。原發(fā)于下消化道的EAS發(fā)病原因是否與上述病因相關(guān)尚有待于進一步研究，但作者認(rèn)為各種因素導(dǎo)致淋巴管受阻，使淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞生長和增生失控是導(dǎo)致血管肉瘤發(fā)生的重要因素，同時包括腸壁內(nèi)慢性血管淤積導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，進而演變?yōu)檠苋饬鰳痈淖?。血管肉瘤可有FLT1和AKT3的過表達(dá)，新近報道顯示[7]，與血管生成相關(guān)的PTPRB和PLCG1基因在血管肉瘤中有突變。另有約9%的病例顯示CIC異常，7%的病例KDR基因突變。

3.1 鑒別診斷消化道EAS需與具有上皮樣細(xì)胞特征的腫瘤鑒別。(1)下消化道轉(zhuǎn)移性EAS：對患者進行全面的體檢及影像學(xué)等輔助檢查，均未發(fā)現(xiàn)除消化道以外其它軟組織及器官的病變。(2)上皮樣細(xì)胞型GIST：腫瘤細(xì)胞常呈巢狀或片狀分布，胞質(zhì)可呈淡染或深染的嗜伊紅色，也可呈透亮、空泡狀或呈蜘蛛狀，部分病例中瘤細(xì)胞可顯示明顯的多形性。瘤細(xì)胞常表達(dá)DOG1、CD117及CD34，不表達(dá)血管內(nèi)皮標(biāo)志物，結(jié)合分子檢測KIT/PDGFRA基因突變易于鑒別。(3)胃腸道透明細(xì)胞肉瘤樣腫瘤：腫瘤細(xì)胞由中等大的卵圓形、多邊形或上皮樣細(xì)胞組成，在消化道壁內(nèi)呈巢狀或片狀浸潤性生長，還可圍繞血管呈假乳頭狀或假菊形團狀，瘤細(xì)胞內(nèi)含有中等量的胞質(zhì)，淡嗜伊紅色或透亮狀，核居中，染色質(zhì)呈空泡狀，部分病例可含有破骨樣巨細(xì)胞。免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞中S-100及SOX-10均彌漫強陽性，但不表達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記，兩者易于鑒別。(4)上皮樣血管內(nèi)皮瘤：腫瘤可呈侵襲性生長，主要由嗜伊紅色的上皮樣細(xì)胞或空泡狀細(xì)胞組成，呈短條束狀排列，也可呈散在的單個細(xì)胞、小巢狀或片狀不規(guī)則分布，部分瘤細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)可見空泡形成，但無大小和形狀不規(guī)則、相互吻合溝通的交通狀或血竇樣血管腔隙形成。免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞表達(dá)CD31、CD34、ERG和Fli-1，25%～30%的病例可表達(dá)CKpan或EMA。上皮樣血管內(nèi)皮瘤具有特異性的染色體異位t(1；3)(p36.3；q25)，產(chǎn)生WWTR1-CAM-TA1融合性基因，另有小部分病例具有t(X；11)(p11；q22)，顯示YAP1-TFE3基因易位。(5)無色素性惡性黑色素瘤：組織學(xué)結(jié)構(gòu)及細(xì)胞學(xué)形態(tài)均具有多樣性特點，可表現(xiàn)為多種組織學(xué)特征，多數(shù)瘤細(xì)胞胞質(zhì)較透明或毛玻璃樣，常呈巢狀排列，而無血管形成區(qū)，免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞S-100、HMB-45及Melan-A均呈陽性，血管內(nèi)皮標(biāo)記陰性。(6)上皮樣胃腸道平滑肌肉瘤：腫瘤呈不規(guī)則散在單個或彌漫成片，向周圍組織侵襲性生長，腫瘤細(xì)胞短梭形、橢圓形、類圓形，瘤細(xì)胞上皮樣胞質(zhì)呈肌樣嗜伊紅色，異型性較為明顯，部分區(qū)域可見腫瘤性凝固性壞死及核分裂象。腫瘤細(xì)胞表達(dá)肌源性標(biāo)志物SMA、desmin。(7)其他原發(fā)或轉(zhuǎn)移至下消化道的具有上皮樣形態(tài)的惡性腫瘤：如未分化癌、上皮樣肉瘤、上皮樣惡性神經(jīng)鞘瘤、惡性上皮樣型間皮瘤及間變性大細(xì)胞淋巴瘤等，均有其各自的臨床特點及免疫組化標(biāo)志物，且不表達(dá)血管內(nèi)皮標(biāo)志物，必要時行分子病理檢測對鑒別診斷有輔助作用[8]。

3.2 治療及預(yù)后EAS屬于高度惡性的軟組織肉瘤，臨床上尚缺乏有效的治療手段，原則上應(yīng)盡可能將腫瘤完整切除，術(shù)后輔以廣野放療，但多數(shù)進展期患者無法通過手術(shù)治療。新近研究發(fā)現(xiàn)P13K下游信號PDK1在血管肉瘤細(xì)胞生長過程中扮演著重要角色，PDK1抑制劑是一種更適合血管肉瘤治療的新靶向藥物[9]。Wang等[10]報道200例不同解剖部位血管肉瘤臨床表現(xiàn)及預(yù)后因素分析，認(rèn)為腫瘤位置、大小、組織學(xué)分級、發(fā)病年齡、治療、腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是重要的預(yù)后因素。EAS患者多因腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移而死亡，最常見的轉(zhuǎn)移部位為腸旁淋巴結(jié)，其次為肺、肝臟、脾臟和骨等。本組3例標(biāo)本行部分腸管及腫瘤完整切除術(shù)，1例術(shù)后出血2天死亡，1例術(shù)后2個月出現(xiàn)脾臟轉(zhuǎn)移，1例患者隨訪5個月目前預(yù)后良好。由于原發(fā)性下消化道EAS極其罕見，病因尚不明確，預(yù)后差，治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前以腫瘤完整切除聯(lián)合術(shù)后放、化療為主要治療方案，但效果并不理想，尚有待更多的病例積累及分子遺傳學(xué)方面研究尋求更有效的治療方式，提高患者生存率。