岳振營(yíng)，張 波，郭曉紅，苗 杰，丁 彬，王 慧，孫曉輝，孫雪梅，李文雪，董艷光

腎臟球旁細(xì)胞瘤(juxtaglomerular cell tumor, JGCT)是一種極其罕見的分泌腎素的腫瘤。1967年Robertson等[1]首次報(bào)道，該腫瘤被認(rèn)為是來自腎小球旁器復(fù)合體的具有肌樣分化的球旁細(xì)胞。JGCT多為單側(cè)發(fā)生，位于腎臟皮質(zhì)內(nèi)，臨床癥狀包括高血壓(極高危)、頭痛、多尿和夜尿，可伴視力模糊和高血壓視網(wǎng)膜病變、左心室肥大、高血漿腎素、繼發(fā)性醛固酮增多和低血鉀。目前，國(guó)內(nèi)JGCT報(bào)道較少。本文現(xiàn)報(bào)道6例JGCT分析其臨床特點(diǎn)，探討其組織學(xué)形態(tài)、免疫組化及鑒別診斷，旨在提高臨床、病理醫(yī)師對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2000～2019年山東省勝利油田中心醫(yī)院、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、廣東省珠海市人民醫(yī)院、河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院及山東省青島市中心醫(yī)院6例JGCT(手術(shù)切除標(biāo)本)。6例JGCT主要臨床資料詳見表1。影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為腎臟實(shí)質(zhì)內(nèi)邊界清晰的混雜密度結(jié)節(jié)(圖1)。

1.2 方法手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片及HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用EnVision法染色，抗體包括CKpan、EMA、vimentin、Renin、CD34、actin、MSA、NSE、desmin、S-100、RCC、CD10、STAT-6、CD117、HMB-45、CK7、Ki-67等。一抗和EnVision試劑盒均購(gòu)自福州邁新公司；特殊染色試劑PAS購(gòu)自美國(guó)羅氏公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀腫瘤呈實(shí)性結(jié)節(jié)狀，直徑1.8～5.5 cm，腫瘤邊界清楚，切面呈黃棕色和灰白色，均未見出血、壞死。

2.2 鏡檢腫瘤與周圍腎組織之間有一較厚的纖維性包膜，被膜下可見內(nèi)陷殘存的腎小管結(jié)構(gòu)(圖2)，包膜內(nèi)腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性片狀或巢狀排列，間質(zhì)內(nèi)毛細(xì)血管和血竇豐富(圖3)，透明變性的厚壁血管呈簇狀分布。腫瘤細(xì)胞可圍繞厚壁血管呈漩渦狀排列(圖4)，部分細(xì)胞形成血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，例4部分?jǐn)U張的小管呈葉狀結(jié)構(gòu)(類似乳腺葉狀腫瘤)，間質(zhì)可見多少不等的肥大細(xì)胞，部分病例還可見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。腫瘤細(xì)胞之間界限清楚或欠清。高倍鏡下見腫瘤細(xì)胞圓形或橢圓形，部分細(xì)胞呈短梭形，胞質(zhì)嗜酸性或透明(圖5)，部分胞質(zhì)可見核周空暈。

表1 腎臟球旁細(xì)胞瘤臨床資料

2.3 免疫表型6例腫瘤細(xì)胞均表達(dá)vimentin、Renin(圖6)和CD34(圖7)，包裹內(nèi)陷的腎小管表達(dá)CKpan，例1和例4弱表達(dá)SMA、CD117，均不表達(dá)actin、MSA、NSE、desmin、S-100、RCC、CD10、STAT-6、HMB-45和CK7等，Ki-67增殖指數(shù)均<5%。

2.4 特殊染色腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)顆粒示PAS染色呈陽(yáng)性(圖8)。

2.5 電鏡觀察瘤細(xì)胞呈橢圓形或多邊形，大小不等，邊界較清楚，呈片狀或條索狀分布。核內(nèi)常染色質(zhì)豐富，異染色質(zhì)較少，且多聚集在核周或散在于核內(nèi)，核仁不明顯，少數(shù)核內(nèi)近核膜處可見較小的核仁，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、核糖體和高爾基復(fù)合體，瘤細(xì)胞內(nèi)可見許多成簇或散在的分泌顆粒，顆粒呈高電子密度均質(zhì)狀，大小不等(5～100 nm)，部分有膜包被，顆粒形狀呈多形性，有的呈圓形或不規(guī)則形，有的呈菱形或扁菱形結(jié)晶樣(圖9)。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

3 討論

JGCT是一種極其罕見的分泌腎素的腫瘤，臨床上大多數(shù)具有良性生物學(xué)行為。JGCT多數(shù)位于腎臟皮質(zhì)內(nèi)，其發(fā)生與血管供應(yīng)不足有關(guān)，可與腎臟良惡性腫瘤混合存在。臨床及病理醫(yī)師由于缺乏對(duì)JGCT的認(rèn)識(shí)，易誤診，尤其是在術(shù)中冷凍切片診斷中，極易誤診為惡性腫瘤。JGCT常發(fā)生于青年人，以20～40歲多見，51～70歲者罕見，女性發(fā)病率是男性的2倍[2]。高血壓、高膽固醇和低鉀血癥是球旁細(xì)胞瘤的標(biāo)志。有學(xué)者[3-4]依據(jù)臨床表現(xiàn)將該腫瘤分為3型：典型、非典型和靜止型；其中典型者最為常見，以高血壓、高腎素、高醛固酮和低血鉀為特點(diǎn)；非典型者約占1/3，呈不同程度的高血壓，而血鉀正常；靜止型者少見，血壓和血鉀均正常。根據(jù)分型標(biāo)準(zhǔn)，本組典型者5例，非典型1例，典型者均有“三高一低”癥狀，非典型者血鉀在正常范圍。腫瘤切除術(shù)后患者血壓及血鉀恢復(fù)正常，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]約10%患者術(shù)后仍有持續(xù)性高血壓，但血壓較術(shù)前明顯下降。臨床上青少年或年輕人有高血壓同時(shí)伴醛固酮升高者首先考慮球旁細(xì)胞瘤的可能，影像學(xué)檢查有助于排除其他原因引起的高血壓。腎動(dòng)脈造影顯示，大多數(shù)球旁細(xì)胞瘤血管少，有助于排除腎動(dòng)脈硬化。CT斷層掃描示多數(shù)腫瘤是一種少血管的實(shí)性腫物。腎靜脈插管和選擇性測(cè)量腎靜脈瓣，可能有助于單側(cè)小腫瘤的檢查。

JGCT包膜完整，典型者位于腎臟皮質(zhì)，切面呈淺棕色至黃色，可以有小囊腔出現(xiàn)，但大多數(shù)呈實(shí)性，腫瘤平均直徑2.5 cm，多數(shù)病例<3.0 cm，但>6.0 cm的JGCT已有文獻(xiàn)報(bào)道[3,6]，Martin等[5]報(bào)道腫瘤直徑達(dá)15 cm的JGCT。JGCT是一種特殊類型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織學(xué)特征及免疫表型。球旁細(xì)胞瘤的組織學(xué)特征多樣，腫瘤與周圍腎臟之間常有一較厚的纖維間隔，典型者有腎小球樣結(jié)構(gòu)，由片狀均一、細(xì)胞邊界清楚、圓形或多角形、胞質(zhì)透明或輕度嗜酸性的細(xì)胞組成，局部區(qū)域瘤細(xì)胞邊界不清楚，并可見多角形-梭形細(xì)胞構(gòu)成的片狀或不規(guī)則條索狀結(jié)構(gòu)。腫瘤內(nèi)有較多毛細(xì)血管和分支狀血管，腫瘤細(xì)胞圍繞血管呈漩渦狀排列或血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)。腫瘤間質(zhì)稀少，或由大片玻璃樣變性或黏液樣變性的纖維組織構(gòu)成，常有散在的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。有些腫瘤內(nèi)有發(fā)育良好的小管，內(nèi)襯立方上皮，與集合管上皮相似。腫瘤內(nèi)可見襯覆立方形腫瘤細(xì)胞的乳頭狀結(jié)構(gòu)。瘤細(xì)胞的多形性和核分裂象不常見。瘤細(xì)胞具有豐富的顆粒狀嗜酸性胞質(zhì)，Bowie、PAS和甲苯胺藍(lán)染色均陽(yáng)性。免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)Renin，同時(shí)vimentin和CD34呈彌漫陽(yáng)性，CD117和SMA可灶陽(yáng)性，部分病例中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)陽(yáng)性。Kim等[7]報(bào)道5例JGCT中CD34和CD117均彌漫陽(yáng)性，可見數(shù)量不等的HHF-35和平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性的細(xì)胞，小部分病例神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物可呈陽(yáng)性。CKpan在小管內(nèi)襯的立方上皮呈陽(yáng)性，而在多形性和梭形細(xì)胞呈陰性。在少數(shù)病例中檢測(cè)到染色體異常包括10號(hào)染色體獲得，9號(hào)和X染色體以及大多數(shù)11q的丟失[8]。Kuroda等[9]進(jìn)一步證實(shí)，球旁細(xì)胞瘤有4號(hào)和10號(hào)染色體獲得和9號(hào)染色體丟失。電子顯微鏡顯示邊界清楚的菱形和多角形顆粒，與腎素抗體有反應(yīng)。

鑒別診斷：(1)腎臟肌周皮細(xì)胞瘤(myopericytoma)：腎臟原發(fā)肌周皮細(xì)胞瘤臨床少見，大多發(fā)生于腎竇和腎周組織，臨床可以有高血壓和低血糖的表現(xiàn)。該腫瘤周界清晰，直徑多<2 cm。腫瘤由相對(duì)一致的卵圓形至梭形肌樣細(xì)胞組成，分布于大小不一的血管周圍，可見多層肌樣細(xì)胞圍繞小至中等大的血管呈同心圓狀或漩渦狀生長(zhǎng)，同心圓或漩渦之間的基質(zhì)可伴黏液變性。局部區(qū)域血管也可呈分支狀，類似血管外皮瘤。免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞中SMA和H-caldenin呈彌漫陽(yáng)性，部分病例也可呈灶陽(yáng)性，偶可見desmin和CD34呈灶陽(yáng)性，Renin呈陰性。結(jié)合臨床病史及免疫表型可資鑒別。(2)血管球瘤：由類似正常血管球變異平滑肌細(xì)胞組成的間葉性腫瘤。組織學(xué)形態(tài)與球旁細(xì)胞瘤有重疊，血管球瘤間質(zhì)也富含小薄壁血管，瘤細(xì)胞同樣可形成血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)方式，但血管球瘤缺乏管狀上皮成分；免疫表型兩者也有重疊，CD34、SMA均可陽(yáng)性，但血管球瘤Renin陰性。(3)上皮樣血管平滑肌脂肪瘤：腫瘤由片狀圓形至多邊形的上皮樣細(xì)胞組成，伴嗜酸性顆粒狀胞質(zhì)。大多數(shù)病例混合有不等量的經(jīng)典型血管平滑肌脂肪瘤的典型成分，部分病例可出現(xiàn)明顯的組織學(xué)變異。間質(zhì)也可出現(xiàn)玻璃樣變性及黏液樣變性，同腎球旁細(xì)胞瘤一樣具有透明樣變的厚壁血管，但其常見多核細(xì)胞和大的神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞，?；煊醒装Y細(xì)胞。免疫組化腫瘤細(xì)胞中HMB-45和(或)Melan-A均陽(yáng)性，平滑肌標(biāo)志物呈不同程度陽(yáng)性，Renin和CD34均陰性易于鑒別。

JGCT多數(shù)具有良性生物學(xué)行為，經(jīng)腎根治術(shù)或腎部分切除術(shù)無局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前文獻(xiàn)報(bào)道有4例呈惡性或潛在惡性生物學(xué)行為[10]，其中有2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移(1例JGCT術(shù)后6年出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移，1例JGCT術(shù)后出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移及多中心受累并2年內(nèi)陸續(xù)出現(xiàn)肝臟、橫隔和腎臟復(fù)發(fā))；1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)；1例腫瘤侵犯血管。本組6例患者除2例失訪外，其余4例術(shù)后隨訪5個(gè)月～10年無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因部分病例腫瘤體積大、可出現(xiàn)較多核分裂象及血管或包膜浸潤(rùn)、可侵犯腎盂及腎周脂肪，不除外具有惡性潛能；但是否可以作為判斷惡性潛能的指標(biāo)，有待積累更多病例進(jìn)一步研究。如發(fā)現(xiàn)腫瘤體積較大、核分裂計(jì)數(shù)高、血管或包膜浸潤(rùn)、腎盂及腎周圍脂肪侵犯等改變應(yīng)定期隨訪，對(duì)于復(fù)發(fā)性高血壓或低血鉀的患者應(yīng)警惕有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能。