李巧 朱章志 劉敏 萬(wàn)曉剛 王保華

1型糖尿病(T1DM)患者因胰島β細(xì)胞被破壞導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)缺乏，而胰島素替代治療無(wú)法延緩β細(xì)胞衰竭進(jìn)程。T1DM患者胰高血糖素過度分泌使餐后血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高[1-3]，而胰島素治療對(duì)此改善效果不明顯[4]。因此，需要新的藥物輔助胰島素治療，在不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)更好地控制血糖，減少血糖水平波動(dòng)[5]。二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑通過抑制DPP-4酶活性，增加活性腸促胰素水平，以葡萄糖依賴方式發(fā)揮雙重降糖作用。近年研究表明，DPP-4抑制劑不僅能減輕自身免疫對(duì)T1DM小鼠胰島β細(xì)胞的破壞[6]，還能改善T1DM患者胰島α細(xì)胞功能[7-8]。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑可減輕蛋白尿及高血糖對(duì)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[9-10]。沙格列汀是一種高效DPP-4抑制劑，主要用于治療2型糖尿病，而治療T1DM的臨床研究較少。本研究旨在評(píng)估DPP-4抑制劑在T1DM患者中的臨床療效。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2018年1月～2019年5月于我院門診就診或住院的T1DM患者55例(包括成人隱匿性自身免疫性糖尿病，LADA)，將其隨機(jī)分為治療組(28例)和對(duì)照組(27例)，其中治療組男14例，女14例，年齡14～40歲，平均年齡(20.23±3.17)歲；對(duì)照組男13例，女14例，年齡15～42歲，平均年齡(21.62±4.22)歲。兩組患者的性別及年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。T1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO(1999年)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型體系，糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2014年《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》。納入標(biāo)準(zhǔn)：在飲食及運(yùn)動(dòng)控制、胰島素治療(每日多次或持續(xù)皮下注射胰島素)的基礎(chǔ)上血糖仍控制欠佳(HbA1c>7.0%)、血糖水平波動(dòng)較大的T1DM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)2型糖尿?。?2)妊娠期及哺乳期女性；(3)合并感染、酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；(4)合并心、腦、肝、腎等嚴(yán)重病變等。再根據(jù)尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)及是否伴糖尿病腎病將治療組和對(duì)照組患者進(jìn)一步分為ACR升高(≥30 mg/g)糖尿病腎病治療組(15例)和ACR升高糖尿病腎病對(duì)照組(12例)。

表1 兩組患者入院時(shí)一般資料和臨床資料比較

表2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般資料和臨床資料收集：收集所有患者入院時(shí)的一般資料(年齡、性別、糖尿病病程)和臨床資料[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血肌酐(SCr)及血尿素氮(BUN)]。

(2)治療方法：所有患者均給予飲食、運(yùn)動(dòng)控制及胰島素治療，治療組患者在此基礎(chǔ)上加用沙格列汀(安立澤)5 mg/d治療3個(gè)月。治療過程中所有患者根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量。

(3)觀察指標(biāo)：使用持續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)監(jiān)測(cè)所有患者治療前及治療后72 h血糖水平。記錄治療前及治療后72 h患者平均血糖(MBG)、平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)、血糖>10.0 mmol/L時(shí)間百分率(PT10.0)、血糖<3.9 mmol/L時(shí)間百分率(PT3.9)。檢測(cè)治療前及治療后72 h所有患者HbA1c及尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)的變化，比較治療前及治療后72 h單日胰島素用量及BMI變化。

結(jié) 果

1.兩組患者入院時(shí)一般資料和臨床資料比較：兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、SBP、DBP、SCr及BUN水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較：治療組患者治療后MBG、MAGE、HbA1c、PT10.0、PT3.9及單日胰島素用量較同組治療前明顯下降(P<0.05)。對(duì)照組患者治療后BMI、PT3.9及單日胰島素用量較同組治療前明顯升高(P<0.05)。見表2。

3.兩組ACR升高糖尿病腎病患者治療前后ACR水平比較：ACR升高糖尿病腎病治療組患者(15例)治療后ACR較同組治療前明顯下降[(32.47±8.52) mg/g比(56.63±16.23) mg/g,P<0.05]，ACR升高糖尿病腎病對(duì)照組患者(12例)治療后ACR較同組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(46.69±10.41) mg/g比(48.33±12.47) mg/g，P>0.05]。

4.治療組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況：在予沙格列汀5 mg/d治療的3個(gè)月中，僅有2例患者出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、頭痛，但均可耐受，3例患者出現(xiàn)輕微低血糖，未出現(xiàn)急性胰腺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討 論

T1DM患者胰島素分泌絕對(duì)缺乏，血糖水平波動(dòng)較大，有效地控制血糖水平，減少血糖波動(dòng)可明顯減少T1DM患者并發(fā)癥的發(fā)生率。

DPP-4是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，在腸道中的表達(dá)水平較高。DPP-4可滅活多種生物活性肽，包括胰高血糖素樣肽(GLP)-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)。DPP-4抑制劑可以使DPP-4失活，從而提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)還可以抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，降低血糖水平，且不會(huì)導(dǎo)致低血糖及體重增加，對(duì)2型糖尿病有較好的臨床療效。目前少量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均顯示DPP-4抑制劑對(duì)T1DM亦有一定的治療作用[11-12]。但DPP-4抑制劑沙格列汀用于T1DM患者的臨床治療在國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。

本研究對(duì)T1DM患者在胰島素治療基礎(chǔ)上加用沙格列汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前后對(duì)照組T1DM患者M(jìn)BG、PT10.0及HbA1c較同組治療前稍下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與治療過程中胰島素劑量的增加有關(guān)。而治療組患者M(jìn)BG、PT10.0、HbA1c及胰島素用量較同組治療前明顯下降，這與既往DPP-4抑制劑治療T1DM患者的研究結(jié)果一致[13-14]。沙格列汀可能是通過改善胰島β細(xì)胞功能這一途徑來實(shí)現(xiàn)降低血糖水平[14]，但鑒于大部分T1DM患者β細(xì)胞功能衰竭的特點(diǎn)，推測(cè)沙格列汀降血糖作用主要與其抑制胰島α細(xì)胞、降低胰高血糖素水平有關(guān)。而研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑在低血糖時(shí)又可增強(qiáng)胰高血糖素的反調(diào)節(jié)作用，從而減少血糖波動(dòng)[15]，因此本研究治療組患者M(jìn)AGE及低血糖發(fā)生率(PT3.9)均較同組治療前明顯降低，而對(duì)照組MAGE較同組治療前變化不明顯，可能是因?yàn)橐葝u素劑量的增加導(dǎo)致低血糖發(fā)生率(PT3.9)明顯增加。本研究還對(duì)兩組ACR≥30 mg/g的糖尿病腎病患者進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組糖尿病腎病患者治療3個(gè)月后，ACR較同組治療前明顯下降，這與既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論類似[9]，表明沙格列汀可能對(duì)T1DM患者腎臟具有一定的保護(hù)作用。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可減輕T1DM大鼠腎小管間質(zhì)炎癥、肥大和纖維化[16]，也可通過抑制T1DM大鼠腎臟氧化應(yīng)激產(chǎn)生而阻斷腎臟損害[9]。本研究中沙格列汀對(duì)T1DM患者腎臟保護(hù)的作用主要體現(xiàn)在降低ACR，具體機(jī)制尚未明確。既往研究還發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑可以保護(hù)T1DM大鼠的細(xì)胞內(nèi)皮功能，預(yù)防T1DM大鼠血-視網(wǎng)膜屏障破壞，改善神經(jīng)和血管并發(fā)癥等。沙格列汀對(duì)T1DM患者更多并發(fā)癥的影響我們將在以后的研究中進(jìn)一步明確。

本研究中治療組患者服用沙格列汀后僅部分出現(xiàn)輕微的惡心、嘔吐、頭痛等不良反應(yīng)，未出現(xiàn)明顯低血糖、急性胰腺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明沙格列汀安全性良好。治療組患者治療后BMI較同組治療前無(wú)明顯變化，表明該藥可能不會(huì)增加患者體重[17]，可能的作用機(jī)制包括減少“防御性進(jìn)食”、影響餐后脂質(zhì)和脂蛋白代謝。但BMI的變化也可能與治療過程中胰島素劑量的增減有關(guān)，因此，沙格列汀對(duì)T1DM患者體重的影響有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究結(jié)果提示，沙格列汀聯(lián)合胰島素治療可以降低T1DM患者的血糖水平，減少胰島素用量及血糖波動(dòng)，降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且可能對(duì)糖尿病腎病有一定的治療作用。這為胰島素治療血糖控制不佳、血糖水平波動(dòng)較大或合并有蛋白尿的T1DM患者提供了一種新的輔助治療方案。但由于本研究觀察時(shí)間較短，研究結(jié)論可能存在一定的偏倚，因此對(duì)于DPP-4抑制劑聯(lián)合胰島素治療T1DM的有效性和安全性還需要大樣本、持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)，而其中涉及的具體分子信號(hào)機(jī)制也還有待進(jìn)一步深入探討。