湯海蓮 李建軍 董洪方 陳光磊 張文生 馬路

系統(tǒng)性血管炎是以血管炎癥和纖維素樣壞死為病理改變的一組系統(tǒng)性疾病?？怪行粤＜毎麧{抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎(AASV)是一種多累及小動脈、小靜脈和毛細血管為主的全身多系統(tǒng)、多臟器損害的自身免疫性疾病[1-2]。隨著近年來對ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)的重視，其在腎臟疾病患者中的檢出率逐年增高，嚴重影響人類健康[3]。該病常伴有不同程度的腎功能異常，為了解腎功能異常時的臨床病理特征，本研究對AAV伴腎功能異?；颊叩呐R床病理特征進行對比分析，以期為臨床治療提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：2009年1月～2018年12月于我中心住院并經(jīng)腎臟穿刺病理活檢確診AAV腎損害患者110例。納入標準：(1)臨床病理資料完整，均符合2012年Chapel Hill會議制定的血管炎分類標準[4]；(2)血清核周型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(p-ANCA)和髓過氧化物酶抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(MPO-ANCA)陽性；(3)行腎臟病理檢查，光鏡下≥10個腎小球，病理表現(xiàn)為壞死性小血管炎改變，如腎小球新月體形成、毛細血管袢壞死、間質(zhì)炎細胞浸潤及小血管壞死等，免疫熒光結(jié)果顯示陰性或僅有少量免疫球蛋白沉積；(4)除腎臟受累外，伴或不伴肺臟、皮膚、關(guān)節(jié)等其他臟器受累；(5)無大、中血管受累表現(xiàn)。排除標準：藥物所致、狼瘡性腎炎或類風濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病及冷球蛋白血癥、過敏性紫癜等繼發(fā)性血管炎。根據(jù)是否伴腎功能異常(血肌酐≥106 μmol/L)將110例患者分為腎功能異常組(62例)及腎功能正常組(48例)。其中腎功能異常組男18例，女44例，年齡11～78歲，平均年齡(42.2±21.8)歲；腎功能正常組男15例，女33例，年齡10～76歲，平均年齡(41.9±20.7)歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準。

2.方法

(1)臨床資料收集：收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床癥狀(發(fā)熱、乏力、消瘦、咳嗽、關(guān)節(jié)痛、肺間質(zhì)纖維化、水腫、血尿、蛋白尿、貧血)、既往病史(高血壓、腎病綜合征)。

(2)ANCA、紅細胞沉降率(ESR)、腎功能、24 h尿蛋白定量檢測：分別采用間接免疫熒光法(IIF)和靶抗原(PR3、MPO)明確的酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)聯(lián)合檢測ANCA水平。使用OLYMPUS AU-640全自動生化分析儀檢測腎功能、24小時尿蛋白定量。采用紅細胞沉降儀檢測ESR水平。ESR增快標準：0～25 mm/h時為輕度增快，25～50 mm/h時為中度增快；>50 mm/h為重度增快。

(3)AAV腎損害病理分型及診斷標準：參照2010年Berden的“ANCA相關(guān)腎炎的形態(tài)學分級”[5]分為局灶型(≥50%腎小球大致正常)、新月體型(≥50%腎小球存在新月體)、硬化型(≥50%腎小球球性硬化)及混合型(大致正常腎小球、腎小球伴有新月體、伴有硬化腎小球均<50%)。

(4)ANCA相關(guān)腎炎的光鏡下病理變化：根據(jù)2009年《腎活檢病理學》[6]中的診斷標準，ANCA相關(guān)性腎炎典型病理變化包括以下3點：①腎小球局灶節(jié)段性毛細血管袢纖維素樣壞死，細胞性、細胞纖維性或纖維性新月體；②腎小動脈纖維素樣壞死，也可累及中血管；③腎間質(zhì)、腎小管炎細胞浸潤。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床資料比較：腎功能異常組患者水腫、蛋白尿、貧血、高血壓發(fā)生率明顯高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而兩組間其他資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.兩組患者腎臟病理類型分布情況比較：腎功能異常組患者病理類型相對分散，以局灶型、新月體型、硬化型較多。而腎功能正常組患者病理類型相對集中，以局灶型為主，兩組患者病理類型構(gòu)成比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=22.962，P<0.001)。其中腎功能異常組新月體型患者比例明顯高于腎功能正常組，而腎功能正常組局灶型患者比例明顯高于腎功能異常組(P<0.001)；兩組混合型、硬化型患者比例比較差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.073)。見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較[例，(%)]

表2 兩組患者病理類型分布情況比較[例，(%)]

表3 兩組患者特殊腎臟病理表現(xiàn)比較[例，(%)]

3.兩組患者特殊腎臟病理表現(xiàn)比較：腎功能異常組腎臟病理表現(xiàn)為新月體形成、毛細血管袢壞死、腎小球硬化、間質(zhì)炎細胞浸潤、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、小動脈管壁增厚的患者比例明顯高于腎功能正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

討 論

AAV是一種可累及全身多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病，多伴毛細血管、小動脈、小靜脈病變，任何一個系統(tǒng)器官均可受累，其中腎臟是常見受累器官，典型表現(xiàn)為腎功能不全，多數(shù)為急性腎損傷[7]?；颊咴诎l(fā)病初期及血管炎活動期常有發(fā)熱、疲乏、厭食、惡心、全身不適感、關(guān)節(jié)疼痛和體重下降、皮疹等非特異性癥狀。AAV多發(fā)于老年患者，呼吸系統(tǒng)最易受累，表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、氣短，使用抗生素療效欠佳，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療可明顯改善其預后[8-10]。并發(fā)間質(zhì)性肺炎及肺出血也是其不良預后因素[11]。本研究中腎功能異常組患者臨床癥狀較對照組重，主要表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、貧血、高血壓等，可能是因為腎功能異常時，尿量減少，體內(nèi)水鈉潴留，導致組織間隙水分增多，引起下肢水腫；腎功能下降導致促紅細胞生成素產(chǎn)生減少，出現(xiàn)貧血及乏力；腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，導致血壓明顯升高。有文獻報道AAV患者臨床表現(xiàn)以腎臟受累和肺臟受累多見，年齡、腎小球濾過率、血清白蛋白水平及血管炎活動評分(BVAS)是AAV患者死亡的獨立影響因素，間質(zhì)性肺病、D-二聚體水平高、低鈉血癥也可能與AAV預后有關(guān)[12]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎功能異常組患者病理類型相對分散，以局灶型、新月體型、硬化型較多，而腎功能正常組患者病理類型相對集中，以局灶型為主。局灶型患者腎功能相對穩(wěn)定，一般預后良好；新月體型可導致患者腎功能急劇減退，但若治療及時可使腎功能恢復，存在修復機會；混合型和硬化型較局灶型和新月體型更容易進展至終末期腎病，硬化型患者腎功能不可恢復，預后差[13]；混合型是中間結(jié)局。掌握AAV腎損害的腎臟病理分型，了解疾病活動和緩解的潛在病理生理基礎(chǔ)，對其治療與預后將產(chǎn)生積極影響[14]。

腎臟是AASV最常受累的臟器[15]。國內(nèi)有關(guān)文獻報道AASV患者中約80%～90%有腎臟受累的臨床表現(xiàn)，而腎臟病理檢查結(jié)果幾乎100%受累[16]。ANCA相關(guān)性腎小球腎炎被認為與足細胞丟失或功能喪失有關(guān)[17]。腎臟病理改變主要表現(xiàn)為腎小球毛細血管袢纖維素樣壞死和新月體形成。細胞性新月體逐漸形成，若未經(jīng)治療，很快轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎w維性新月體，接著形成纖維性新月體，進而發(fā)展為腎小球硬化[18]。AAV同時易發(fā)生嚴重的腎小管間質(zhì)損害，主要表現(xiàn)為腎小管空泡變性及萎縮、腎間質(zhì)炎細胞浸潤及纖維化。這些表現(xiàn)包括活動性病變和慢性病變，其中活動性病變經(jīng)積極治療后預后較好，可部分逆轉(zhuǎn)病情，如腎小球毛細血管袢纖維素性壞死、細胞性新月體、腎間質(zhì)炎細胞浸潤等。而慢性病變預后較差，包括纖維性新月體、硬化性腎小球、小動脈增厚、腎間質(zhì)纖維化等[19-20]。腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和腎小動脈閉塞是反映預后不良的指標[21]。本研究對兩組患者特殊腎臟病理表現(xiàn)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎功能異常組腎臟病理表現(xiàn)為新月體形成、毛細血管袢壞死、腎小球硬化、間質(zhì)炎細胞浸潤、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、小動脈管壁增厚的患者比例明顯高于腎功能正常組，提示AASV合并腎功能不全時病理改變較重，腎臟活動病變更為顯著，可能預后更差。

總之，AAV伴腎功能異?；颊叩呐R床表現(xiàn)和病理改變更重，病理類型多樣，腎臟活動病變及慢性病變均較為顯著。臨床上應該更加重視，及早行腎穿刺病理檢查，給予積極強化治療，控制疾病活動和進展，改善患者預后。本研究為單中心、回顧性研究，病例選擇受限，還需多中心、大樣本、前瞻性研究進行深入探討。