秦夢琳 方向明

據(jù)GLOBOCAN 2018數(shù)據(jù)統(tǒng)計，癌癥的發(fā)病率和死亡率持續(xù)增長，其中全球食管癌的發(fā)病率在所有癌癥中位居第七位，癌癥相關(guān)死亡率位居第六位，尤其是在東亞地區(qū)較高[1]。由于大多數(shù)食管癌病例確診時已進展至中晚期，部分患者錯過治療的最佳時機，生存率較低，而早期食管癌通過內(nèi)鏡下治療可達到根治效果，預(yù)后良好，因此早期預(yù)防及診斷對提高食管癌患者的生存率及改善預(yù)后具有重要意義[2-4]。目前食管癌發(fā)生機制尚不明確，可能與食管癌患者部分染色體、基因異常及環(huán)境因素等相互作用有關(guān)[5]。已有研究表明，乙醛脫氫酶2(ALDH2)基因多態(tài)性及暴露因素與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)[6]，但在食管癌中的作用尚不明確。ALDH2基因分為野生型GG、雜合型GA、突變型AA。ALDH2可將酒精的中間代謝產(chǎn)物乙醛氧化為乙酸，但ALDH2 GA、ALDH2 AA對乙醛的代謝能力僅分別為ALDH2 GG的17%～38%和0%，導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)不同程度蓄積[7]，而乙醛是一類致癌物，可引起DNA鏈破壞，具有基因毒性、致畸等作用，是飲酒、吸煙導(dǎo)致胃癌的重要機制之一[8]。本研究通過探討ALDH2基因多態(tài)性、環(huán)境暴露因素(吸煙、飲酒及食用腌制食品、燙食)與食管癌易感性之間的關(guān)系，在一定程度上指導(dǎo)食管癌高危人群篩查，提高食管癌早期診斷，有效開展食管癌預(yù)防。

對象與方法

1.對象：選取2015年8月～2019年9月于武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院門診(包括體檢中心)就診和住院、經(jīng)胃鏡及病理檢查首次確診為食管癌的患者200例(食管癌組)，男105例，女95例，年齡42～75歲，平均年齡(54.25±6.29)歲；并等比例隨機選取健康人群200例作為對照組，男98例，女102例，年齡45～79歲，平均年齡(57.25±7.14)歲。兩組受試者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。排除標準：既往有腫瘤病史、嚴重肝、腎、心腦血管疾病及嚴重代謝、免疫系統(tǒng)疾病等。本研究通過武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

2.方法

(1)問卷調(diào)查：通過問卷調(diào)查收集研究對象的一般信息和食管癌流行病學(xué)資料，由專人對其年齡、職業(yè)、居住地、飲酒、吸煙及飲食習(xí)慣、家族史等情況進行記錄。飲酒定義：換算為乙醇攝入量每周≥20 g；吸煙定義：每周吸煙數(shù)量≥10支；喜燙食定義：每天攝入>65 ℃食物及熱飲≥1次，平均每日總量>500 ml；喜腌制食品定義：每周進食腌制食品≥50 g[9-10]。上述生活習(xí)慣持續(xù)6個月以上，且在基因檢測前6個月內(nèi)仍未停止。

(2)ALDH2基因多態(tài)性檢測：抽取所有受試者的空腹靜脈血3 ml，采用硅膠柱純化法提取DNA，普通非定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴增DNA，基因芯片雜交，計算機掃描，最后通過軟件分析直接輸出基因型等信息。

3.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；危險因素分析采用logistic回歸分析；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。遺傳平衡定律(Hardy-Weinberg定律)驗證采用χ2檢驗，P>0.05表示食管癌組和對照組的基因型分布的觀察值和預(yù)期值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，符合遺傳平衡定律。

結(jié) 果

1.ALDH2基因多態(tài)性與食管癌易感性的關(guān)系：食管癌組與對照組的變異基因型(GA+AA)攜帶者分別占48%(96/200)和46%(92/200)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.161，P=0.68)，且符合Hardy-Weinberg定律。見表1。

表1 ALDH2基因多態(tài)性在食管癌和對照組的分布情況

2.不同基因型患者飲酒與食管癌的關(guān)系：Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與不飲酒GG型食管癌患者比較，飲酒GG型患者食管癌風(fēng)險明顯增高，飲酒且攜帶變異型基因患者食管癌風(fēng)險進一步增加(P<0.05)。見表2。

表2 不同基因型患者飲酒與食管癌的關(guān)系(例)

3.不同基因型患者進食腌制食品和食管癌的關(guān)系：Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與不經(jīng)常進食腌制食品GG型患者比較，經(jīng)常進食腌制食品的GG型患者食管癌風(fēng)險明顯增高，經(jīng)常進食腌制食品且攜帶變異型基因患者的食管癌風(fēng)險進一步增加(P<0.05)。見表3。

表3 不同基因型患者經(jīng)常進食腌制食品和食管癌的關(guān)系(例)

4.不同基因型患者吸煙與食管癌的關(guān)系：Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與不吸煙GG型患者比較，吸煙GG型患者的食管癌風(fēng)險明顯增高，攜帶變異型基因的吸煙患者食管癌風(fēng)險進一步增加(P<0.05)。見表4。

5.不同基因型患者經(jīng)常進食燙食與食管癌的關(guān)系：Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與不經(jīng)常進食燙食的GG型患者比較，經(jīng)常進食燙食的GG型患者食管癌風(fēng)險明顯增高，經(jīng)常進食燙食且攜帶變異型基因患者的食管癌風(fēng)險進一步增加(P<0.05)。見表5。

表4 不同基因型患者吸煙和食管癌的關(guān)系(例)

表5 不同基因型患者經(jīng)常進食燙食和食管癌的關(guān)系(例)

討 論

食管癌是一種常見的癌癥，同其他惡性腫瘤一樣，受遺傳、環(huán)境、個體差異等多因素相互作用。流行病學(xué)研究表明，吸煙、飲酒、肥胖和超重等會增加食管癌發(fā)生風(fēng)險，其中吸煙、飲酒及其與飲食的相互作用被認為是食管癌發(fā)展的最重要因素[11]。

ALDH2作為酒精代謝中的關(guān)鍵酶之一，其3種基因型(AA、GG、GA)對酒精的代謝能力差異較大，其中，ALDH2 AA型者飲酒后血液中乙醛濃度分別是ALDH2 GG與ALDH2 GA者的19倍與6倍[12]，提示ALDH2基因多態(tài)性與血液中的乙醛量有明顯相關(guān)性。而乙醛的破壞作用能導(dǎo)致體內(nèi)S-腺苷甲硫胺酸等缺乏，使體內(nèi)甲基含量不足，從而易在DNA修復(fù)過程中誘發(fā)DNA單雙鏈斷裂和基因突變等，改變基因表達方式，最終使癌變率增加[13]。因此，飲酒量增加及ALDH2變異型基因增加乙醛蓄積量，導(dǎo)致食管癌風(fēng)險升高，本研究結(jié)果與之相符。此外，有相關(guān)研究表明，酒精作為一種溶劑增加其他致癌劑進入血液的機會，增加組織對致癌劑的敏感性，影響組織的修復(fù)反應(yīng)[14]。

腌制食品在食管癌發(fā)生中的作用尚存在爭議。有學(xué)者認為，進食腌肉是導(dǎo)致食管癌的危險因素(OR=2.33，95%CI1.56～3.48),且食管癌的致病風(fēng)險與腌肉的攝入量存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[9,15]；有研究卻認為進食腌制食品不是食管癌發(fā)病的危險因素[16]。本研究結(jié)果顯示，長期進食腌制食品是食管癌發(fā)病的危險因素，攜帶變異型基因患者的食管癌風(fēng)險進一步升高。在腌制食品制作過程中放入的大量食鹽會發(fā)生亞硝基化反應(yīng)，生成二甲基亞硝胺和亞硝酸鹽。除此之外，盡管高濃度食鹽本身不是致癌物質(zhì)，但會增加食管癌發(fā)病的風(fēng)險，其機制可能是由于高濃度食鹽會反復(fù)刺激食管黏膜上層引起食管炎，不斷修復(fù)增生、異型增生，進而導(dǎo)致食管癌發(fā)生[17]。另一方面，有研究表明攜帶ALDH2野生型基因型患者的血清葉酸水平明顯高于突變型基因型[18]，而葉酸缺乏可引起DNA損傷、核蛋白合成不足和甲基化受阻等導(dǎo)致癌變。有研究顯示長期進食腌制食品也會導(dǎo)致葉酸缺乏[19]，因此，進食腌制食品及突變型基因在導(dǎo)致食管癌方面可能有協(xié)同作用。武漢地區(qū)屬于食管癌高發(fā)地區(qū)，減少腌制食品攝入有助于降低食管癌發(fā)病率。

煙草燃燒會釋放出多種有毒或致癌物質(zhì)，其中部分致癌物質(zhì)與腌制食品中的致癌物質(zhì)類似，如二甲基亞硝胺等，這些致癌物的代謝產(chǎn)物可能促進基因突變進而導(dǎo)致癌癥；生成的甲醛在體內(nèi)蓄積引起食管癌發(fā)病率升高的機制同飲酒，乙醛脫氫酶也存在于肺組織中，參與清除肺內(nèi)有害物質(zhì)，而ALDH2基因突變導(dǎo)致酶活性降低，致使有害物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，在食管鱗癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起促進作用[20]。本研究結(jié)果證實，吸煙也是食管癌的危險因素，與不吸煙且不攜帶變異型基因患者相比，攜帶變異型基因的吸煙患者食管癌風(fēng)險增加1.262倍，與不攜帶變異型基因吸煙患者的差異不明顯，且有研究表明吸煙者食管鱗癌的患病率比不吸煙者高出5倍，而重度吸煙者高出將近10倍[21-22]，造成此現(xiàn)象的原因可能與樣本量較小相關(guān)。

據(jù)有關(guān)研究報道，飲用65 ℃以上的熱飲可能增加患食管癌的風(fēng)險[10,23-25]。Chen等[23]通過Meta分析探討了熱食和食管癌發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，納入大多數(shù)食管癌高發(fā)病率國家的研究，樣本比較具有代表性和科學(xué)性，結(jié)果顯示，進食高溫食物會增加食管鱗癌的患病風(fēng)險(OR=1.60，95%CI1.29～2.00)。另有研究表明飲用高溫茶水能使食管癌患病風(fēng)險增高(OR=2.21，95%CI1.95～2.51)[26]。長期飲用高溫?zé)犸嫊呤彻軆?nèi)部的溫度，其導(dǎo)致的反復(fù)熱損傷可能是誘發(fā)食管癌的危險因素[27]。食管黏膜受到熱燙飲食刺激后易出現(xiàn)損傷，灼傷的食管黏膜表層會及時脫落、修復(fù)，頻繁受損及修復(fù)會使其異常增生，進而可能產(chǎn)生癌變。本研究發(fā)現(xiàn)，相較于不經(jīng)常進食燙食且不攜帶ALDH2變異型基因者，經(jīng)常進食燙食且攜帶ALDH2變異型基因者患食管癌的風(fēng)險明顯增加，雖然目前尚無確切證據(jù)證實ALDH2與其誘導(dǎo)癌變機制有關(guān)，但在一定程度上應(yīng)警惕癌癥相關(guān)累積效應(yīng)，養(yǎng)成良好飲食習(xí)慣，待食物稍冷卻后再食用，對食管癌防治具有一定指導(dǎo)意義。

綜上所述，長期飲酒、吸煙、進食腌制食品和燙食對食管癌的發(fā)生起一定促進作用。ALDH2基因在人群中分布無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但各項因素與變異型基因共同作用時可使食管癌發(fā)生風(fēng)險增加。但由于本研究的樣本量大小及地區(qū)、種族等差異，結(jié)果可能存在偏差，在今后的研究中需擴大樣本量、細化分組及分析指標，為食管癌的防治提供科學(xué)依據(jù)。因此，在食管癌的防治中可針對這些高危因素及ALDH2基因進行檢測，篩選出高危人群，盡早預(yù)防和診斷，從而降低食管癌死亡率。此外，還應(yīng)對居民進行科學(xué)健康教育，倡導(dǎo)居民健康飲食，戒煙限酒。