倪文煜 李晨曦 陳楚暉 陳煒 畢艷 王維敏

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為10%～96%，最常見類型是遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(DSPN),患者存在雙側(cè)肢體疼痛、麻木、感覺異常等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]。DPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能的機(jī)制包括高血糖作用下神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)、DNA損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙、細(xì)胞損傷等[2-3]。雌激素是一類甾戊烷多氫菲，主要由卵巢的卵泡細(xì)胞等分泌，雌二醇(E2)是天然雌激素中活性最高的一類。有研究顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中E2可通過多條途徑促進(jìn)抗炎抗氧化，減少細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]，但探究E2與DSPN發(fā)生發(fā)展關(guān)系的相關(guān)研究較少。本研究通過比較合并與不合并DSPN的絕經(jīng)后女性2型糖尿病(T2DM)患者的E2水平，探討其與DPN的相關(guān)性。

對象與方法

1.對象：2017年1月～2018年12月于我科住院的絕經(jīng)后女性T2DM患者330例，年齡53～83歲；以停經(jīng)≥12個(gè)月作為絕經(jīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，絕經(jīng)時(shí)間2～31年。所有患者均符合1999年WHO關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)是否合并DSPN將患者分為DSPN(-)組224例與DSPN(+)組106例，DSPN診斷參照2017年中國2型糖尿病防治指南DSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有DSPN的臨床癥狀或體征，同時(shí)存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常，并排除其他病因引起的神經(jīng)病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、特殊類型糖尿??；(2)合并糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥或酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)；(3)有性激素、糖皮質(zhì)激素、調(diào)脂藥物等影響性激素代謝藥物使用史；(4)合并性腺、腎上腺功能異常；(5)嚴(yán)重肝、腎功能不全[ALT和(或)AST≥正常值上限的3倍、腎小球?yàn)V過率≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]；(6)惡性腫瘤；(7)存在非糖尿病引起的神經(jīng)病變，如甲狀腺疾病、慢性炎癥性脫髓鞘病變、維生素B12缺乏癥、感染性疾病等。本研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn)。

2.方法

(1)一般資料收集及實(shí)驗(yàn)室檢查：回顧性收集患者的一般資料，包括年齡、病程、絕經(jīng)時(shí)間、身高、體重、腰臀比、血壓、糖尿病家族史、高血壓病和冠心病病史、是否合并糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變，計(jì)算BMI。收集患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹及餐后2 h血糖、胰島素和C肽、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及E2水平。

(2)糖尿病微血管并發(fā)癥檢查：糖尿病腎病診斷符合2017年中國2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2002國際臨床糖尿病視網(wǎng)膜病變分級標(biāo)準(zhǔn)。DSPN癥狀包括遠(yuǎn)端對稱性麻木、疼痛、針刺感等不適；體征包括踝反射、振動覺、壓力覺、針刺痛覺、溫度覺5項(xiàng)；神經(jīng)電生理檢查由?？漆t(yī)生經(jīng)規(guī)范培訓(xùn)后操作，采用日產(chǎn)NIHON KOHDEN肌電圖儀，檢測上、下肢運(yùn)動與感覺神經(jīng)，左右對稱進(jìn)行。運(yùn)動神經(jīng)檢測包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)及脛神經(jīng)，通過刺激神經(jīng)干遠(yuǎn)近兩點(diǎn)，分析動作電位波幅、潛伏時(shí)，計(jì)算神經(jīng)傳導(dǎo)速度，判斷運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)功能；感覺神經(jīng)檢測包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)，通過刺激一端感覺神經(jīng)，另一端記錄形成的感覺動作電位，分析潛伏時(shí)、波幅，計(jì)算神經(jīng)傳導(dǎo)速度，判斷感覺神經(jīng)傳導(dǎo)功能。

結(jié) 果

1.DSPN(-)組和DSPN(+)組患者臨床資料比較：兩組患者年齡和絕經(jīng)時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。與DSPN(-)組相比，DSPN(+)組患者的T2DM病程、HbA1c、空腹和餐后2 h血糖、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病發(fā)生率均明顯升高，餐后2 h胰島素、餐后2 h C肽及E2水平明顯降低(P<0.05)。兩組患者BMI、TC、TG比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.DSPN(-)組和DSPN(+)組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較：DSPN(+)組患者上、下肢運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)均明顯低于DSPN(-)組(P<0.001)。見表2。

3.不同水平E2與DSPN發(fā)生的關(guān)系：根據(jù)患者的E2水平三分位數(shù)對其進(jìn)行分組，其中低分位組(T1組，E2≤36.7 pmol/L)113例，49例患者發(fā)生DSPN，占43%；中分位組(T2組，36.7 pmol/L

4.T1、T2、T3組患者臨床資料及神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較：3組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。正中神經(jīng)與腓腸神經(jīng)SCV隨E2水平升高而升高(P<0.05)，見表4。

表1 DSPN(-)組和DSPN(+)組患者臨床資料比較

表2 DSPN(-)組和DSPN(+)組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

表3 T1、T2、T3組患者臨床資料比較

表4 T1、T2、T3組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

5.DSPN影響因素的二元logistic回歸分析：校正年齡、絕經(jīng)時(shí)間、T2DM病程、HbA1c、空腹血糖、TG、TC及合并糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等影響因素后分析結(jié)果顯示，與T1組比較，T3組發(fā)生DSPN的OR值為0.399(95%CI0.166～0.957，P=0.039)，提示低水平E2是DSPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

討 論

一項(xiàng)關(guān)于DSPN的Meta分析結(jié)果顯示，DSPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡、糖尿病病程、HbA1c、空腹血糖及合并糖尿病視網(wǎng)膜病變等[5]。本研究中DSPN組患者較非DSPN組患者年齡更大、病程更長、HbA1c、空腹血糖水平及微血管并發(fā)癥發(fā)生率更高，與既往研究結(jié)果一致，提示長期高血糖狀態(tài)、糖尿病微血管并發(fā)癥為DSPN的重要危險(xiǎn)因素。

表5 DSPN影響因素的二元logistic回歸分析

雌激素主要由卵巢的卵泡細(xì)胞等分泌，人體雌激素有3種類型，17-β雌二醇(17-βE2)、雌酮(Estrone)和代謝產(chǎn)物雌三醇(Estriol)，生物效能最強(qiáng)的是17-βE2[6]。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雌激素具有神經(jīng)保護(hù)作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茲海默病、帕金森病中，雌激素通過抑制活性氧(ROS)的生成，維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)ROS處于較低水平，避免神經(jīng)細(xì)胞受損[7]。Zhao等[8]發(fā)現(xiàn)E2作用于缺血缺氧的海馬神經(jīng)元模型，可增加細(xì)胞存活率。在周圍神經(jīng)方面，Sekiguchi等[9]發(fā)現(xiàn)E2可以通過降低猬因子相互作用蛋白(HIP)的表達(dá)促進(jìn)已受損神經(jīng)的修復(fù)；將E2與神經(jīng)干細(xì)胞共同作用于受損的外周神經(jīng)，可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞分化，改善受損神經(jīng)的功能。但目前關(guān)于E2在DPN中作用的臨床與基礎(chǔ)研究并不完善。本研究通過臨床樣本分析初步發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性T2DM合并DSPN患者E2水平下降，且低水平E2是發(fā)生DSPN的危險(xiǎn)因素。

雌激素神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可通過受體與非受體多種途徑作用：(1)雌激素通過與受體結(jié)合，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸，抑制細(xì)胞凋亡[10]。雌激素受體(ER)分為膜受體與核受體，核受體有ERα和ERβ兩種亞型，兩者表達(dá)水平存在差異[11]。Meltser等[12]發(fā)現(xiàn)ERα和ERβ缺陷的聽覺損傷模型小鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)下降；ERα基因敲除小鼠模型中BDNF表達(dá)明顯降低[13]，均提示雌激素通過受體介導(dǎo)調(diào)控BDNF表達(dá)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Yune等[14]發(fā)現(xiàn)在大鼠脊髓損傷模型中，雌激素與ER結(jié)合后通過上調(diào)Bcl-2表達(dá)發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的作用。(2)E2由于自身結(jié)構(gòu)具有抗氧化應(yīng)激作用，可通過改善線粒體功能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Jia等[15]在卵巢去勢小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素替代治療能抑制ROS生成，從而促進(jìn)線粒體內(nèi)呼吸作用，改善神經(jīng)細(xì)胞功能并減少凋亡。因此，我們推測E2水平下降可導(dǎo)致周圍神經(jīng)功能障礙，以雌激素保護(hù)神經(jīng)相關(guān)分子通路作為DSPN的切入點(diǎn)，可為進(jìn)一步探索DSPN的發(fā)生及治療提供新的靶點(diǎn)。

綜上所述，絕經(jīng)后女性T2DM合并DSPN患者較非DSPN患者E2水平明顯降低，低水平E2是絕經(jīng)后女性T2DM患者發(fā)生DSPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，評估E2水平有助于預(yù)測DSPN的發(fā)生發(fā)展，且可將E2作為潛在分子，進(jìn)一步探索DSPN的治療靶點(diǎn)。但本研究為橫斷面研究，缺乏跟蹤隨訪，尚不能明確T2DM合并DSPN患者和E2水平之間的因果關(guān)系。今后仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并可將糖尿病類型、降糖治療方案、性別等分組后展開研究。