方理剛

射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)通常又稱舒張性心力衰竭(簡稱心衰)。隨著人口老齡化及高血壓、糖尿病、肥胖等疾病的流行，近年來HFpEF的發(fā)病率明顯增加。與射血分數減低的心衰比較，HFpEF的病因和表型眾多，存在更明顯的異質性，導致臨床試驗的主要終點常為陰性結果，即使最新研究PARAGON-HF試驗也如此。且HFpEF診斷常存在困難，容易漏診，給臨床實踐帶來了挑戰(zhàn)。因此有必要對HFpEF進行表型分類，不斷完善診斷標準和流程，以指導臨床實踐，并更合理地進行臨床試驗。

一、HFpEF的分類

2014年Shah等[1]根據臨床病因、病理生理、臨床表現(xiàn)特征及表型組學對HFpEF分別進行分類。其中，根據病理生理機制進行分類較為復雜，適用性存疑。根據臨床表現(xiàn)特征可分為3類：第1類為低?；颊?，但最難診斷，患者表現(xiàn)為運動誘發(fā)的左心室充盈壓升高(即運動誘發(fā)的左心室舒張功能不全)、無典型的容量負荷增多體征、B型腦鈉肽(BNP)水平可能正?；蜉p度升高，很少因心衰住院，診斷基于心臟結構異常[左心室肥厚和(或)左心房增大]和運動引起的左心室充盈壓升高，后者可根據有創(chuàng)或無創(chuàng)心臟負荷試驗進行評估[如有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測峰值運動時肺毛細血管楔壓>26 mmHg或無創(chuàng)負荷超聲心動圖峰值運動時間隔二尖瓣舒張早期血流峰速度(E)/舒張早期二尖瓣瓣環(huán)運動峰速度(e’)>13]。心肺運動試驗有助于排除肥胖、肺部異常等；第2類HFpEF較常見且容易識別，表現(xiàn)為容量負荷過多，患者可出現(xiàn)氣短、運動耐量減低、心臟結構異常[左心室肥厚和(或)左心房增大]、下肢水腫、頸靜脈壓升高甚至雙肺聽診可聞及濕啰音，BNP和氨基末端BNP前體(NT-proBNP)水平可升高，患者常有心衰住院史，盡管其診斷不難，但在肥胖或肺病患者中可能被漏診，需行右心導管評估；第3類HFpEF為肺高血壓伴右心衰，為最高危類型，死亡率高，患者BNP水平常較高。部分患者在肺靜脈高壓基礎上重疊肺動脈高壓，導致右心衰容易發(fā)生。值得注意的是，部分患者可從一種類型HFpEF向另一種轉變，而另一些患者首發(fā)為某種類型的HFpEF后并不再進展。

2020年葛均波[2]在2014年Shah的病因分類基礎上進行改良，提出了HFpEF的新分類，將HFpEF分為5大類：血管相關HFpEF(1型)、心肌病相關HFpEF(2型)、右心和肺血管相關HFpEF(3型)、瓣膜和節(jié)律相關HFpEF(4型)及心外疾病相關HFpEF(5型)，見表1。1型HFpEF反映了系統(tǒng)性血管和心臟血管異常，是引起HFpEF最常見的原因，經治療病情可很大程度上得到逆轉，如可行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)再血管化進行再灌注治療；2型HFpEF的病因為心肌病，主要表現(xiàn)為左心室舒張功能不全和心室充盈壓升高，有些疾病可以給予特異性治療，如Fabry心肌病的酶治療；3型HFpEF反映的肺高血壓和右心室功能不全來自左心室充盈壓和左心房壓力升高，可以針對心臟和肺血管兩方面進行治療；4型HFpEF中，瓣膜病異常導致左和(或)右心血流動力學異常，進一步影響充盈壓和舒張功能，可行瓣膜外科手術和節(jié)律控制治療；5型HFpEF需根據病因進行針對性治療。此分類方法能有助于臨床醫(yī)生更好地理解HFpEF的風險因素、病因、病理生理機制和臨床過程，較為簡潔，有助于HFpEF的臨床診斷、初始治療及進行臨床試驗。需要注意的是，此分類是經驗性的，不同分類并非相互排斥，某個HFpEF患者可能屬于一個以上的亞型，難以歸類到單一分類中。

表1 HFpEF的新表型分類

盡管根據左心室射血分數(LVEF)的心衰分類存在一定局限性，但大量研究表明HFpEF具有與射血分數減低的心衰不同的機制和臨床特點，至少目前看來，HFpEF的分類和診治研究仍具有重要意義。不同影像學測定的LVEF數值存在一致性的差異，心臟MRI是心功能測定的金標準，但不具有普及性；臨床實踐中多使用超聲心動圖測定LVEF。因此,準確測定LVEF是HFpEF分類的前提。

二、HFpEF的診斷

HFpEF的病理生理機制尚未完全明確，HFpEF主要血流動力學變化是左心室舒張期充盈受損、心排血量減少、左心室充盈壓如左心室舒張末壓升高。因此，HFpEF的診斷需要體現(xiàn)左心室充盈壓升高的證據。

心衰的癥狀常不具有特異性，如呼吸困難也可以見于肺部疾病等。Reddy等[3]和Adamczak等[4]提出采用H2FPEF評分區(qū)分HFpEF與非心源性呼吸困難，有助于對原因未明的活動后呼吸困難患者行進一步診斷性檢查。H2FPEF評分采用6項臨床和超聲心動圖參數，包括左心室質量指數(LVMI)>30 kg/m2、服用降壓藥物≥2種、陣發(fā)性或持續(xù)性房顫、肺高壓(肺動脈收縮壓>35 mmHg)、年齡>60歲、E/e’>9(提示左心室充盈壓升高)。陣發(fā)性或持續(xù)性房顫計3分，LVMI>30 kg/m2計2分，其余每項計1分。分數低(0～1分)或高(6～9分)時有助于HFpEF和非心源性呼吸困難的鑒別，尤其適合對社區(qū)患者HFpEF的判斷，分數低提示HFpEF可能性小，分數高提示HFpEF大，但此評分有局限性，如未納入心衰標記物(BNP或NT-proBNP等)，其臨床應用價值有待進一步驗證。

根據2016年歐洲心臟病學會的定義，HFpEF的診斷可從以下4點考慮：(1)存在心衰的癥狀和(或)體征(但在心衰早期階段或利尿劑治療后的患者中可不存在)；(2)保留的LVEF(≥50%)；(3)利鈉肽水平升高[BNP>35 pg/ml和(或)NT-proBNP>125 pg/ml]；(4)存在至少以下1項：①相關的結構性心臟病[左心室肥厚和(或)左心房增大]；②左心室舒張功能不全的客觀依據[5]。最后1條常需要通過影像學尤其是超聲心動圖等客觀檢查獲得證據。對于引起心衰的心臟功能和結構變化的客觀證據不確定者，可通過心臟負荷試驗或有創(chuàng)檢查測定左心室充盈壓，如升高可證實診斷。HFpEF診斷依據中對于LVEF的界定剛開始以40%為閾值，之后改為>45%，現(xiàn)在則認為>50%比較合理。在臨床上診斷HFpEF時還需考慮患者是否存在HFpEF的易發(fā)因素或流行病學特征等，如老年、女性、高血壓、糖尿病、肥胖、房顫、慢性腎功能不全等，或存在一些誘發(fā)因素，如容量負荷增加、心動過速、血壓升高、心肌缺血、感染和心律失常等。

臨床常規(guī)的輔助檢查有助于HFpEF的診斷。BNP或NT-proBNP水平測定有參考價值，但尚有爭論，因受年齡、性別、腎功能、肥胖的影響，BNP和NT-proBNP主要用于排除診斷，非急性心衰排除的上限值為BNP 35 pg/ml、NT-proBNP 125 pg/ml，而急性心衰排除的上限值為BNP 100 pg/ml、NT-proBNP 300 pg/ml，如測定值呈輕至中度升高，或至少在“灰區(qū)值”之間，有助于診斷。胸部X線或CT檢查不僅有助于明確肺淤血或肺水腫，但心影正常者亦可能存在明顯心功能不全征象；此外，還有助于排除肺部腫瘤、肺間質病等。肺功能檢查有助于診斷哮喘和慢性阻塞性肺病。心電圖如存在左心室肥厚、左心房增大、復極異常、房顫、陳舊心肌梗死等異常表現(xiàn)，可增加診斷心衰的可能性，但特異性較低。

超聲心動圖是能較好評估左心室舒張功能的無創(chuàng)方法，其檢查結果中反映舒張功能障礙的指標較多，且在診斷中某些參數數值或存在重疊區(qū)域，目前尚無一項特異的指標可以單獨應用于舒張功能的評估，需要多項參數綜合評估[6]。反映左心室舒張功能障礙的參數包括：(1)關鍵性結構參數：左心房容積指數(LAVI)>34 ml/m2,LVMI≥115 g/m2(男性)、≥95 g/m2(女性)；(2)關鍵性功能參數：間隔和側壁平均e’<9 cm/s，E/e’≥13；(3)其他參數如三尖瓣反流峰速度(>2.8 m/s)與左心室充盈壓相關。還可以應用斑點追蹤技術測定左心室長軸整體心肌應變來反映左心室舒張功能。

對于疑診為HFpEF而采用靜息舒張功能參數無法確診的患者，也可采用舒張功能超聲心動圖負荷試驗，有一定輔助診斷價值。舒張功能超聲心動圖負荷試驗采用半仰臥踏車或平板運動方式，靜息狀態(tài)下記錄三尖瓣反流峰速度、二尖瓣E峰峰值、二尖瓣環(huán)e’；運動過程中、運動結束后1～2 min記錄相同指標；陽性指標(滿足以下3個條件)提示充盈壓升高[6]：(1)平均E/e’>14或室間隔E/e’>15；(2)三尖瓣反流峰速度>2.8 m/s；(3)室間隔e’<7 cm/s或側壁e’<10 cm/s。

除此之外，也可進行有創(chuàng)檢查測定患者靜息時肺毛細血管嵌壓(PCWP)或LVEDP，如未達診斷值，可進行運動試驗評估充盈壓、肺動脈收縮壓、每搏量及心排量的變化。某些疾病存在技術上困難或房顫時，超聲不能準確測定左心室舒張功能，可采用BNP和對利尿劑的反應來判斷。

目前，基于一些研究的進展，包括影像學方面的進展，歐洲心臟學會心衰委員會(ESC-HFA)提出了一種新的HFpEF診斷流程[7]：第一步：初始評估：(1)根據患者的癥狀、體征、有無共患疾病(如高血壓、糖尿病等)、有無引起HFpEF的危險因素，評估患者有無HFpEF可能性；(2)根據心電圖、常規(guī)超聲心動圖、胸部X線檢查、利鈉肽、6 min步行試驗、心肺運動試驗等初步評估患者有無HFpEF，并排除瓣膜病、射血分數減低的心衰、心肌缺血、貧血、肺部疾病等。第二步：經過綜合性超聲心動圖評估和利鈉肽(第一步未測定時)以明確HFpEF的可能性。見表2。在此步驟中涉及3個方面，并需要進行綜合性超聲心動圖檢查評估：(1)功能性指標，即E/e’、e’、三尖瓣反流速度(以評估肺動脈收縮壓)、左心室長軸整體心肌應變；(2)結構性指標，即LAVI、LVMI、左心室壁厚度、左心室壁相對厚度等；(3)生物標記物即利鈉肽評估，但利鈉肽水平較之前的診斷標準稍有升高，以提高陰性預測值。因此，從這3方面判斷HFpEF的低、中、高可能性非常明確。若提示HFpEF中危則進行第三步，需要進一步行運動負荷超聲心動圖和靜息/運動時的侵入性血流動力學監(jiān)測，以判斷是否存在HFpEF。行超聲心動圖負荷試驗時，測定E/e’≥15計為2分，E/e’≥15加三尖瓣反流峰速度>3.4 m/s計為3分。若未能達到超聲標準時，可繼續(xù)進行有創(chuàng)血流動力學測量(在靜息時或運動期間行右心導管檢查)、左心和右心導管術血流動力學檢測。靜息狀態(tài)下LVEDP≥16 mmHg或PCWP≥15 mmHg或運動負荷下PCWP≥25 mmHg可診斷為HFpEF。最后步驟是尋找引起HEpEF的病因，如長期高血壓、心肌缺血等。心臟MRI如T2顯像可判斷心肌水腫，鉈延遲顯像(LGE)反映心肌浸潤性改變或纖維化。懷疑存在特殊病因時，可應用99 m锝雙羧雙磷酸鹽(DPD)核素顯像、正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像(PET/CT)、心肌活檢、特異性基因分析或血液檢測技術來判斷病因。

臨床上HFpEF的診斷仍存在挑戰(zhàn)，HFpEF與一些臨床疾病不能很好區(qū)分，尤其在老年、肥胖、慢性肺病等患者中，癥狀和體征識別困難，在伴共病和無明顯液體負荷過重的老年患者中，慢性HFpEF的診斷也較困難。雖然歐洲ESC-HFA提出了新的診斷流程，但任何一種診斷流程都有其局限性。首先，其診斷同樣基于LVEF，LVEF>50%才考慮HFpEF；其次，第三步中涉及的運動負荷超聲心動圖和血流動力學監(jiān)測，并非每個醫(yī)院都能進行。

在存在房顫的患者中，HFpEF診斷較為困難，房顫患者的臨床特征與HEpEF患者相似，均可伴高血壓、糖尿病等疾病，房顫本身可引起利鈉肽升高、左心房增大或LAVI升高，此外房顫中舒張功能不全的功能參數較少。美國超聲心動圖協(xié)會(ASE)的關于超聲心動圖評估左心室舒張功能指南提出使用以下指標來反映房顫患者的左心室舒張功能，包括三尖瓣反流速度峰值>2.8 m/s(提示左心房壓升高)、E/e’≥11、等容舒張時間(IVRT)≤65 ms、二尖瓣E峰加速度≥1 900 cm/s2、E/二尖瓣血流傳播速度(Vp)≥1.4，肺靜脈D波減速時間≤220 ms[6]。當LVEF減低時，二尖瓣口血流減速時間(DT)≤150 ms能夠精確地預測左心室充盈壓的升高和不良臨床結果[8-9]。

總之，HFpEF的診斷需要綜合患者的流行病學特征、癥狀、體征、利鈉肽水平、心電圖、超聲心動圖檢查結果等進行初步判斷，必要時可進行負荷超聲心動圖和(或)心導管血流動力學檢查以進一步診斷，并應用多種檢查手段明確HFpEF的病因，以便有針對性地治療原發(fā)疾病。

表2 基于超聲心動圖和利鈉肽的HFA-PEFF評分詳解