孔慶彧

肺癌是目前全球發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一，發(fā)病率每年以0.5%的速率遞增，5 年生存率僅有8%～13%［1］。非小細(xì)胞肺癌是肺癌最為常見的類型，30%～40%的非小細(xì)胞肺癌患者在確診時已進(jìn)入晚期。晚期肺癌雖然尚能通過放化療控制腫瘤進(jìn)展，但即便是一線化療方案也存在一定的失敗率，而二線、三線的成功率更低。“腫瘤的生長依賴于血管生成”這一觀點已得到公認(rèn)，很多惡性腫瘤組織中都存在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體的過度表達(dá)，這為抗血管生成藥物的研發(fā)及靶向治療提供重要的理論基礎(chǔ)。安羅替尼是2018 年才被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療的新藥，其屬于酪氨酸激酶抑制劑，能夠通過抑制VEGF 受體、干細(xì)胞生長因子受體、血小板源性生長因子受體等發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用。Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究表明，該藥可有效提高非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率與疾病控制率，延長無進(jìn)展生存期［2］。本研究探討了安羅替尼三線治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年8 月～2017 年2 月收治的44 例非小細(xì)胞肺癌患者，按隨機雙盲法分為研究組與對照組，各22 例。研究組男15 例，女7 例；年齡41～73 歲，平均年齡(57.47±8.13)歲；病理類型：腺癌19例，鱗癌3例。對照組男14例，女8例；年齡43～75歲，平均年齡(55.38±10.44)歲；病理類型：腺癌18 例，鱗癌4 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ⅢB～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，至少有1 個可測量靶病灶；②對一、二線化療方案治療無反應(yīng)；③KPS 評分＞50 分；④重要器官功能無明顯損害。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌；②中央型、有空腔形成的肺鱗癌；③無法控制的高血壓；④接受過靶向藥治療或放療；⑤有藥物和酒精依賴史等。

1.2 方法 研究組采用安羅替尼治療，口服12 mg/次，1 次/d，連服2 周停1 周為1 個周期，3 個周期評價療效。對照組采用安慰劑治療，安慰劑為安羅替尼的空心膠囊，口服12 mg/次，1 次/d，連服2 周停1 周為1 個周期，3 個周期評價療效。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期臨床療效 判斷標(biāo)準(zhǔn)：按1997 年WHO提出的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)將近期療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。有效率=完全緩解率+部分緩解率；獲益率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。

1.3.2 生存質(zhì)量 判定標(biāo)準(zhǔn)：治療前后測量患者的體重，測評KPS 評分。體重變化＜1 kg 為穩(wěn)定，體重增加＞1 kg 為增加，體重減少＞1 kg 為下降。KPS 評分變化＜10 分為穩(wěn)定，KPS 評分提高＞10 分為改善，KPS 評分下降＞10 分為降低。

1.3.3 生存情況 中位隨訪時間16 個月(2～26 個月)，記錄中位無進(jìn)展生存期與中位總生存期。

1.3.4 安全性分析 按照WHO 標(biāo)準(zhǔn)分為1～4 級，級別越高安全性越低。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期臨床療效比較 研究組完全緩解0 例，部 分 緩 解8 例(36.4%)，穩(wěn) 定10 例(54.5%)，進(jìn) 展4 例(18.2%)，有效率為36.4%，臨床獲益率為81.8%；對照組完全緩解0 例，部分緩解1 例(4.5%)，穩(wěn)定9 例(40.9%)，進(jìn)展12 例(54.5%)，有效率為4.5%，臨床獲益率為45.5%。研究組的有效率及臨床獲益率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 兩組治療前后的KPS 評分和體重比較 治療前，兩組KPS 評分、體重比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，研究組KPS 評分為(62.37±5.17)分，體重為(53.94±5.24)kg，均高于對照組的(53.52±4.38)分、(50.38±5.17)kg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后的KPS 評分和體重比較()

表1 兩組治療前后的KPS 評分和體重比較()

注：與對照組比較，aP＜0.05

2.3 兩組患者生存情況比較 研究組的中位無進(jìn)展生存期為5.18 個月，中位總生存期為13.9 個月；對照組的中位無進(jìn)展生存期為2.73 個月，中位總生存期為個9.17 月。研究組的中位無進(jìn)展生存期和位總生存期明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者出現(xiàn)疲勞14 例(63.6%)，高血壓11 例(50.0%)，蛋白尿9 例(40.9%)，手足綜合征7 例(31.8%)，促甲狀腺激素升高7 例(31.8%)，口腔黏膜炎4 例(18.2%)，腹瀉3 例(13.6%)，轉(zhuǎn)氨酶升高1 例(4.5%)，不良反應(yīng)分級主要在1～2 級，少數(shù)達(dá)3 級，無4 級不良反應(yīng)。對照組未出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是肺癌最為常見的組織學(xué)病理類型，占80%，具有發(fā)病率高、惡性程度高、病死率高的特點。非小細(xì)胞肺癌進(jìn)入中晚期階段基本已無法進(jìn)行根治性手術(shù)，而晚期患者若不進(jìn)行抗癌治療，其平均生存期短至5 個月。含鉑類的方案在近20 年來一直是肺癌的一線方案，但有不少患者因耐藥而不得不改換二、三線方案，總體療效并不樂觀。

靶向藥物的出現(xiàn)為更多中晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供了接受三線及三線以上治療的機會，但目前三線治療仍缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)。血管生成是惡性腫瘤的一個重要特征，是腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移的先決條件。VEGF 及其受體在新生血管生成中發(fā)揮了重要作用，近些年已被證明為抗腫瘤血管生成的有效靶點。蛋白酪氨酸激酶信號通路密切參與了腫瘤增殖、分化及轉(zhuǎn)移的過程，阻斷酪氨酸激酶通路則能夠抑制腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移。安羅替尼屬于小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，研究表明，安羅替尼其對VEGF 受體-2 的抑制作用是索拉非尼的500 倍，對成纖維細(xì)胞生長因子受體的滅活作用也強于索拉非尼［3］。此外，還能通過抑制蛋白激酶B(Akt)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)等激酶的磷酸化干擾干細(xì)胞生長因子受體信號通路［4］。ALTER0302 臨床研究表明，與安慰劑組相比，安羅替尼組的客觀緩解率可提高到10.0%，并將患者的無進(jìn)展生存期從1.2 個月延長至4.8 個月，將總生存期延長3 個月。ALTER0303 臨床研究表明，安羅替尼對表皮生長因子受體突變陽性、陰性的非小細(xì)胞肺癌患者均有效，且與表皮生長因子受體野生型的患者相比，對表皮生長因子受體突變患者的效果更勝一籌［5］。本研究結(jié)果顯示，研究組的有效率為36.4%，臨床獲益率為81.8%，均高于對照組的4.5%、45.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。研究組的中位無進(jìn)展生存期為5.18 個月，中位總生存期為13.9 個月，對照組的中位無進(jìn)展生存期為2.73 個月，中位總生存期為個9.17 月，研究組較對照組的生存情況明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。此外，從生活質(zhì)量來看，治療后，研究組KPS評分、體重均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明研究組的KPS 評分和體重保持處于穩(wěn)定狀態(tài)，而對照組有明顯的下降。

安羅替尼的藥代動力學(xué)研究表明，該藥在大鼠的肝、肺、腎等臟器中的濃度明顯高于血漿濃度。在中國的Ⅰ期臨床試驗中，給藥1 h 后血漿即可出現(xiàn)大幅度升高，4～11 h 可達(dá)到峰值，消除半衰期為(96±17)h。目前初步證明，安羅替尼的不良反應(yīng)可控。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)最多為疲勞，達(dá)63.6%，此外高血壓、蛋白尿、手足綜合征、促甲狀腺激素等也多見，但不良反應(yīng)分級主要在1～2 級，少數(shù)達(dá)3 級，無4 級不良反應(yīng)。

綜上所述，安羅替尼三線治療非小細(xì)胞肺癌有效，不良反應(yīng)多可耐受，期待大樣本、多中心進(jìn)一步研究。