鄭翠霞，崔繪麗，吳棟云，吳媛媛，馮安妮，黃蕓蕓，倪 娟

0 引 言

2019年12月以來(lái)，湖北省武漢市出現(xiàn)了新型冠狀病毒肺炎疫情，隨著疫情蔓延，我國(guó)其他地區(qū)及境外多個(gè)國(guó)家也相繼發(fā)現(xiàn)此類(lèi)病例。該病作為急性呼吸道傳染病已被納入《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類(lèi)傳染病，按甲類(lèi)傳染病管理[1]。我國(guó)隨著對(duì)該病的臨床表現(xiàn)、病理認(rèn)識(shí)的深入及診療經(jīng)驗(yàn)的積累，通過(guò)采取一系列預(yù)防控制和醫(yī)療救治措施，使我國(guó)疫情得到了一定程度的遏制。20世紀(jì)初，人們就嘗試在動(dòng)物模型中研究從傳染病幸存者體內(nèi)獲得血漿的保護(hù)和治療作用[2]。隨著恢復(fù)期血漿被成功的用于治療多種急性病毒性傳染病，如在埃博拉、嚴(yán)重急性呼吸綜合癥(SARS)病毒和中東呼吸綜合征(MERS)病毒流行時(shí)均曾制備恢復(fù)者的血漿用于治療或醫(yī)學(xué)研究[3-4]，其獨(dú)到的治療技術(shù)優(yōu)勢(shì)越來(lái)越受到肯定和認(rèn)同，目前暫無(wú)特異性藥物治療，但發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者體內(nèi)有高滴度抗體，能對(duì)抗新冠病毒，可以降低患者體內(nèi)的病毒含量，其中有些可能會(huì)中和病毒并防止新一輪感染[2]。武漢火神山醫(yī)院感染四科一病區(qū)自2020年3月1日開(kāi)始利用新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者血漿治療重型患者，同時(shí)觀察患者治療前后的活動(dòng)耐力，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年3月2日至3月27日在武漢火神山醫(yī)院感染四科一病區(qū)住院的新型冠狀病毒肺炎重型患者57例為研究對(duì)象，其中男26例，女31例，年齡27～91(65.8±4.3)歲。按照新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]確診為新型冠狀病毒感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①新型冠狀病毒肺炎重型患者，自愿參加本次研究，并能積極配合者；②經(jīng)臨床專(zhuān)家綜合評(píng)估需要進(jìn)行血漿治療的重型患者；③病情進(jìn)展快的重型患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有血漿輸注過(guò)敏史或者人體血漿蛋白類(lèi)制品過(guò)敏；②有枸櫞酸鈉過(guò)敏史者；③有亞甲藍(lán)過(guò)敏史的嚴(yán)謹(jǐn)使用經(jīng)甲藍(lán)病毒滅活血漿；④體內(nèi)病毒抗體IgG檢測(cè)高于160者；下肢骨折及癱瘓臥床，不能下床活動(dòng)者。本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：81YY-KYLL-20-03)，所有患者均獲得知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般治療臥床休息，進(jìn)行隔離，加強(qiáng)支持治療，保證充分熱量，注意水、電解質(zhì)平衡；密切監(jiān)測(cè)生命體征及血氧飽和度；心理疏導(dǎo)，緩解患者的焦慮及恐懼情緒，以良好的心態(tài)積極配合治療；重癥患者入院后根據(jù)患者的氧合指數(shù)、血氧飽和度及血?dú)夥治鼋Y(jié)果采取不同的氧療方式，提高血氧含量，緩解呼吸困難。

1.2.2 藥物治療使用阿比多爾片口服抗病毒治療，每次0.2 g，3次/日，服用5～7 d，注意觀察有無(wú)惡心、腹瀉及頭暈等癥狀；清肺排毒湯劑中藥治療，主要成分有麻黃、炙甘草、杏仁、生石膏、桂枝、澤瀉、白術(shù)、生姜及山藥等，每日一付，分早晚2次，于餐后40 min服用，直至癥狀消失，醫(yī)師根據(jù)患者的癥狀增減處方內(nèi)材料及劑量；痰液不易咳出者，使用氨溴索霧化吸入[5]，每次15 mg，2次/d。

1.2.3 血漿治療本研究中患者所輸注的血漿，均為新型冠狀病毒肺炎康復(fù)期患者檢測(cè)有高倍抗體的全血制備的血漿，且新鮮冰凍血漿的蛋白含量基本不變[6]。根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《全血及成分血質(zhì)量要求》規(guī)定進(jìn)行采集與儲(chǔ)存，24 h內(nèi)輸注至患者體內(nèi)。血漿申請(qǐng)與領(lǐng)?。和瓿苫颊哐?、抗體、傳染病、病毒抗體IgM、IgG及新冠病毒核酸檢測(cè)等相關(guān)檢查準(zhǔn)備。告知患者及家屬血漿使用目的及風(fēng)險(xiǎn)等，簽署《新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿治療知情同意書(shū)》。醫(yī)師根據(jù)患者體重、年齡、臨床癥狀等制定輸注劑量，一般為4～5 mL/kg，經(jīng)科室專(zhuān)家組研討后，醫(yī)師填寫(xiě)《新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿申請(qǐng)表》，逐級(jí)上報(bào)審批。血漿領(lǐng)取過(guò)程中，嚴(yán)格按照血液發(fā)放管理制度進(jìn)行領(lǐng)取與核對(duì)。血漿輸注與觀察：醫(yī)師根據(jù)患者實(shí)際情況下達(dá)醫(yī)囑。在輸注血漿前，向患者講解血漿輸注的目的及注意事項(xiàng)，嚴(yán)格執(zhí)行輸血查對(duì)制度，確保無(wú)誤后方可輸入；血漿開(kāi)始輸注15 min內(nèi)速度緩慢，以不超過(guò)20滴/min為宜，床邊觀察無(wú)不良反應(yīng)后，根據(jù)患者年齡及病情進(jìn)行調(diào)節(jié)滴速， 一般為40～60滴/min。兩袋血漿之間使用0.9%氯化鈉注射液沖管，輸注血漿前30 min至結(jié)束后30 min，監(jiān)測(cè)患者體溫、血壓、心率、血氧飽和度，傾聽(tīng)患者主訴，觀察治療效果；輸注血漿過(guò)程中如出現(xiàn)輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷、輸血相關(guān)急性肺損傷、輸血相關(guān)呼吸困難、過(guò)敏反應(yīng)、輸血相關(guān)低血壓反應(yīng)、非溶血性發(fā)熱反應(yīng)、感染性輸血反應(yīng)等，應(yīng)立即停止輸注，并對(duì)癥處理。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 臨床觀察指標(biāo)每天6:00、10:00、16:00及20:00觀察患者靜息狀態(tài)下及輸注血漿前后的心率(HR)、呼吸(R)、血氧飽和度(SpO2)情況，取這4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均值。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查在輸注血漿前及輸注血漿后3 d抽取靜脈血液送檢驗(yàn)科化驗(yàn)紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)及乳酸脫氫酶(LDH)的數(shù)值。

1.3.3 活動(dòng)耐量評(píng)估采用改良COPD評(píng)估測(cè)試(COPD assessment test，CAT)問(wèn)卷[7]：共包括7個(gè)問(wèn)題(咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘、日常生活自理、睡眠和精力)。每個(gè)問(wèn)題從輕到重依次為0～5分，CAT分值范圍是0～35分。根據(jù)得分劃分為“輕微影響”，“中等影響”，“嚴(yán)重影響”及“非常嚴(yán)重影響”。研究者講述問(wèn)卷評(píng)分方法后，由患者獨(dú)立完成問(wèn)卷。

1.3.4 6 min步行試驗(yàn)按文獻(xiàn)[8]的方法進(jìn)行，試驗(yàn)為患者在安靜的長(zhǎng)30 m的走廊上來(lái)回行走。試驗(yàn)前先讓受試者熟悉測(cè)試方法和環(huán)境，并告知體力允許情況下盡可能快速行走，必要時(shí)可自行調(diào)整速度(減速或稍作停歇)，測(cè)量6 min內(nèi)步行的距離。由同1名護(hù)士在患者輸血漿前及輸注血漿后3 d，于餐后固定時(shí)段進(jìn)行6 min步行試驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 輸注血漿前后患者生命體征及血液化驗(yàn)指標(biāo)的比較患者在靜息狀態(tài)、未吸氧情況下，輸注血漿后的HR、R、PT及LDH均低于輸血漿前，SpO2、WBC、RBC、PLT均高于輸血漿前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 新型冠狀病毒肺炎重型患者輸注康復(fù)者血漿前后患者生命體征及血液化驗(yàn)指標(biāo)的比較

2.2 輸注血漿前后患者活動(dòng)耐量比較與輸注血漿前比較，輸注血漿后患者活動(dòng)耐量明顯增加(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 新型冠狀病毒肺炎重型患者輸注康復(fù)者血漿前后活動(dòng)耐量比較[n=57，n(%)]

2.3 輸注血漿前后患者6 min步行試驗(yàn)比較治療前后患者6 min步行距離差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 新型冠狀病毒肺炎重型患者輸注康復(fù)者血漿前后步行試驗(yàn)比較[n=57，n(%)]

3 討 論

3.1 輸注新型冠狀病毒肺炎康復(fù)期血漿能增強(qiáng)機(jī)體的耐受力本研究結(jié)果顯示，患者輸注康復(fù)血漿后，紅細(xì)胞升高，可改善患者的缺氧癥狀，緩解頭暈等不適。輸注新型冠狀病毒肺炎康復(fù)期血漿后，患者的HR和R下降，與莫介程等[9]研究的結(jié)果一致。SpO2上升，患者的咳嗽、咳痰、胸悶及氣喘癥狀改善，與李營(yíng)等[10]研究的結(jié)果一致，睡眠質(zhì)量提升，日常自理能力提高。本組患者輸注血漿后活動(dòng)耐量輕微影響例數(shù)明顯增加；嚴(yán)重影響及非常嚴(yán)重影響例數(shù)明顯下降，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。輸血漿后6 min步行<300 m的患者明顯下降，>500 m的患者由治療前1例升至8例，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明重型患者輸注恢復(fù)期血漿后，患者的肺功能逐漸恢復(fù)，肺炎癥狀有所控制，肺通氣增加，氣體交換明顯改善，患者的活動(dòng)耐量增加。

3.2 輸注新型冠狀病毒肺炎康復(fù)期血漿能增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力血漿中的白蛋白和球蛋白分別具有不同的功能。其中血漿球蛋白是人體主要的抗體，包括五種類(lèi)型，它在人體的體液免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，尤其是血漿球蛋白IgG型，是人體含量最多的免疫球蛋白[11]，在人體的次級(jí)免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。血漿白蛋白是一種小分子量蛋白質(zhì)，對(duì)維持人體的膠體滲透壓和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有重要作用，減輕水腫及增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。

3.3 輸注新型冠狀病毒肺炎康復(fù)期血漿能增加凝血因子及促進(jìn)肝功能修復(fù)在全國(guó)確診的新冠患者中，中醫(yī)藥治療病例達(dá)到92.58%，臨床初步證實(shí)清肺排毒湯、化濕敗毒方、連花清瘟膠囊等中藥對(duì)新型冠狀病毒肺炎具有療效[12]，我科住院的新型冠狀病毒肺炎患者大部分均聯(lián)合中藥治療，但朱春霧等[13]研究表明，中藥可導(dǎo)致肝損傷，以肝細(xì)胞損傷型為主，由此可見(jiàn)，重型新冠患者利用中藥治療，是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和凝血因子合成功能下降的重要原因。冰凍血漿,融化后與新鮮液體血漿基本相似,不僅富含血小板,還包括其他凝血因子,輸注后可有效糾正凝血因子紊亂，血漿中含有的免疫球蛋白IgG，IgG通過(guò)保護(hù)血小板，避免血小板被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除[14]；同時(shí)IgG含有抗同種抗體，通過(guò)抑制血小板抗體的產(chǎn)生，防止血小板被破壞。而且新鮮冰凍血漿內(nèi)的血小板生成素及白細(xì)胞介素-11可以促進(jìn)血小板合成，有利于凝血功能的恢復(fù)。本組患者輸注血漿后，PT及LDH較輸血漿前比較均有所下降，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明肝功能損傷有所控制及恢復(fù)。

本研究沒(méi)有將未使用血漿治療的重型患者設(shè)為對(duì)照組，主要因?yàn)楹笃诳祻?fù)期血漿量比較充足，其治療重型、危重型患者療效已被列為主要治療方案，患者拒絕輸注的例數(shù)比較少，無(wú)法設(shè)為對(duì)照組與輸注血漿患者作比較。

綜上所述，新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者血漿治療的目的是使新型冠狀病毒感染者，在當(dāng)前沒(méi)有特效藥物治療的情況下，達(dá)到對(duì)癥和支持療法，尤其是重型和危重型患者能減輕癥狀，提高患者的活動(dòng)耐力。血漿均是康復(fù)者自愿捐獻(xiàn)，均已達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，且行血漿病毒滅活工藝處理，輸注比較安全[15]，康復(fù)血漿能阻止疾病惡化，產(chǎn)生抗體，縮短住院時(shí)間，促進(jìn)早日治愈出院，減少病死率[16]。