馬廷龍 韓毅 程序 劉志東

胸壁結(jié)核是臨床最常見(jiàn)的胸壁疾病之一，目前的治療模式主要為口服抗結(jié)核藥品聯(lián)合手術(shù)治療。手術(shù)治療作為胸壁結(jié)核的傳統(tǒng)治療模式，在快速清除胸壁結(jié)核病灶、處理胸壁結(jié)核并發(fā)廣泛骨骼受侵，以及口服抗結(jié)核藥品治療后結(jié)核病灶仍然進(jìn)展等情況下，有其特定的治療優(yōu)勢(shì)。但在臨床觀察中，部分高齡、身體情況較差、心肺功能不全的患者無(wú)法耐受手術(shù)治療，使得采用手術(shù)方法治療胸壁結(jié)核受到一定限制[1-3]。超聲電導(dǎo)入抗結(jié)核藥品是一種治療胸壁結(jié)核的新方法。它將抗結(jié)核藥品定位導(dǎo)入胸壁結(jié)核病灶，使局部達(dá)到較高的血藥濃度，解決局部藥品有效濃度低的問(wèn)題，從而達(dá)到對(duì)結(jié)核病的有效控制，具有無(wú)創(chuàng)傷、刺激小、耐受性好等特點(diǎn)。目前，超聲電導(dǎo)入抗結(jié)核治療已經(jīng)應(yīng)用于淺表淋巴結(jié)結(jié)核的治療中，并取得了初步的成效[4-6]。本研究通過(guò)觀察超聲抗結(jié)核藥品電導(dǎo)入聯(lián)合化療對(duì)胸壁結(jié)核的療效，探索超聲電導(dǎo)入抗結(jié)核藥品在胸壁結(jié)核治療中的應(yīng)用前景，為改進(jìn)胸壁結(jié)核的治療模式提供參考。

資料和方法

一、資料收集

1.研究對(duì)象：2012年7月至2019年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院胸外科就診的初治胸壁結(jié)核患者。

2.入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲，男女不限。(2)符合初治胸壁結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。(3)B型超聲(簡(jiǎn)稱“B超”)可在胸壁病灶區(qū)域探及局部液性暗區(qū)及胸部CT檢查可顯示胸壁膿腫陰影和局部肋骨骨皮質(zhì)破壞性改變。(4)肺內(nèi)無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病灶[8]。常規(guī)進(jìn)行肺部CT檢查，判斷胸壁結(jié)核與肺內(nèi)原發(fā)結(jié)核病灶是否同時(shí)存在，肺內(nèi)原發(fā)病灶為陳舊性。(5)無(wú)其他肺外結(jié)核病灶。(6)病理檢查可見(jiàn)典型結(jié)核性改變或結(jié)核性肉芽腫改變，以及線性探針技術(shù)(line probe assay，LPA)檢測(cè)異煙肼及利福平耐藥基因未顯示耐藥。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)所用藥品或其中任何成分有過(guò)敏史者。(2)嚴(yán)重肝、腎功能損傷，有精神病、癲癇病史者。(3)孕婦或哺乳期婦女。(4)局部皮膚有破損，不宜行貼片貼敷者。(5)依從性較差，不能按要求完成治療者。

4.樣本量計(jì)算：本研究以兩獨(dú)立樣本實(shí)驗(yàn)計(jì)算所需樣本量，根據(jù)既往我科診療經(jīng)驗(yàn)及前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，超聲抗結(jié)核藥品電導(dǎo)入治療胸壁結(jié)核有效率至少為66.7%，抗結(jié)核藥品治療有效率不超過(guò)42%，檢驗(yàn)效能(1-β)=0.90，檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)=0.05，利用PASS 11.0軟件計(jì)算所需樣本量為：電導(dǎo)組=對(duì)照組=68例，預(yù)計(jì)失訪率為20%，得出最后需要的入組例數(shù)為：電導(dǎo)組85例，對(duì)照組85例。

5.入選情況：采用前瞻性研究的方法，選擇于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院胸外科就診的初治胸壁結(jié)核患者，自2012年7月開(kāi)始入組，至2019年2月完成入組，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，分別為電導(dǎo)組和對(duì)照組。電導(dǎo)組口服抗結(jié)核藥品治療(2H-R-Z-E/7H-R-E)，同時(shí)加用超聲電導(dǎo)入抗結(jié)核藥品治療1個(gè)月；對(duì)照組單純口服抗結(jié)核藥品治療(2H-R-Z-E/7H-R-E)。電導(dǎo)組納入胸壁結(jié)核患者97例，失訪2例，失訪原因?yàn)榛颊呶窗疮煶掏瓿芍委?，且未能?lián)系到患者，最后成功入組95例。對(duì)照組納入胸壁結(jié)核患者95例，失訪10例，失訪原因?yàn)榛颊呶窗疮煶掏瓿芍委?，且未能?lián)系到患者，最后成功入組85例。本研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)編號(hào)：201506)。臨床醫(yī)生均詳細(xì)告知患者胸壁結(jié)核治療方法上的差異，以及每種治療方案可能出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果及優(yōu)缺點(diǎn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

6.一般資料：電導(dǎo)組95例患者中，男46例，女49例；年齡19～67歲，中位年齡32歲；年齡<50歲者79例，≥50歲者16例；病灶分型為外凸型25例，啞鈴型 28例，蟹足型22例，破潰型20例；27例患者存在不同程度的低熱、乏力、盜汗等結(jié)核中毒癥狀，38例患者局部腫塊出現(xiàn)不同程度疼痛，13例患者局部病灶有少量分泌物。對(duì)照組85例患者中，男43例，女42例；年齡19～65歲，中位年齡33歲；<50 歲者69例，≥50歲者16例；病灶分型為外凸型20例，啞鈴型 28例，蟹足型19例，破潰型18例；22例患者存在不同程度的低熱、乏力、盜汗等結(jié)核中毒癥狀，20例患者局部腫塊出現(xiàn)不同程度疼痛，15例患者局部病灶有少量分泌物。兩組患者性別、年齡分組、病灶分型的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.084，P=0.772；χ2=0.120，P=0.729；χ2=0.326，P=0.955)。

二、研究方法

(一)治療方案

1.抗結(jié)核藥品治療：對(duì)于胸壁結(jié)核的治療方案，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我院根據(jù)臨床實(shí)踐，對(duì)兩組患者均采取2H-R-Z-E/7H-R-E方案進(jìn)行抗結(jié)核藥品口服治療。具體為異煙肼(H)0.3 g/次，1次/d；利福平(R)0.45 g/次，1次/d；乙胺丁醇(E)0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺(Z)0.5 g/次，3次/d。兩組患者使用抗結(jié)核藥品化療的療程均為9個(gè)月。

2.超聲電導(dǎo)入治療：電導(dǎo)組在采取抗結(jié)核藥品治療的同時(shí)加用超聲電導(dǎo)入治療1個(gè)月。

1)治療儀器及參數(shù)：超聲電導(dǎo)入儀器為南京奧珂森電子有限公司AKS-801型超聲電導(dǎo)儀。(1)超聲工作頻率為1.0 MHz±10.0%(注：參數(shù)范圍為超聲導(dǎo)入設(shè)備的固定配置，表示在工作頻率為1.0 MHz 的標(biāo)準(zhǔn)頻率下，上限可最多增加10.0% 的頻率，下限最多能接受10.0%的降低)。(2)超聲脈沖輸出為間斷輸出，重復(fù)頻率為0.4～6.0 Hz，分7檔可調(diào)。其中0檔為0.4 Hz，1檔為1.0 Hz，2檔為2.0 Hz，3檔為3.0 Hz，4檔為4.0 Hz，5檔為5.0 Hz，6檔為6.0 Hz，允許公差為±10.0%。(3)超聲脈沖輸出持續(xù)時(shí)間為0～160.0 ms，分9檔可調(diào)。其中0檔為0 ms，1檔為22.0 ms，2檔為44.0 ms，3檔為62.0 ms，4檔為85.0 ms，5檔為100.0 ms，6檔為120.0 ms，7檔為140.0 ms，8檔為160.0 ms，允許公差為±10.0%。(4)超聲額定輸出功率為(0～100)mW±20.0%，分9檔可調(diào)。其中0檔為0 mW，1檔為14.0 mW，2檔為28.0 mW，3檔為39.0 mW，4檔為53.0 mW，5檔為63.0 mW，6檔為75.0 mW，7檔為88.0 mW，8檔為100.0 mW；允許公差為±20.0%。

2)超聲電導(dǎo)入治療方法及時(shí)間：經(jīng)病灶置入雙探頭有效輻射面積內(nèi)，根據(jù)B超測(cè)算深度，調(diào)整治療深度，將耦合電極貼片裝入儀器發(fā)射頭內(nèi)，將利福平溶液7.5 ml(含0.45 g)及異煙肼注射液6.0 ml(含0.3 g)注入2個(gè)耦合凝膠片，避開(kāi)皮膚破潰處。超聲導(dǎo)入治療30 min/次，為增加藥品進(jìn)一步的吸收與利用，每次超聲導(dǎo)入治療結(jié)束后，繼續(xù)保留貼片45 min。5例患者因體表突出明顯，普通貼片難以貼近皮膚，為形成有效閉合回路而采用塑形貼片(圖1)。

圖1 超聲電導(dǎo)入用塑形貼片

3)超聲導(dǎo)入使用禁忌：(1)雖然本儀器應(yīng)用超聲波而非電流進(jìn)行抗結(jié)核藥品導(dǎo)入，為安全起見(jiàn)，心前區(qū)范圍為超聲導(dǎo)入禁止使用區(qū)域。具體范圍：上界為左側(cè)第2肋骨下緣，下界為左側(cè)第6肋骨上緣，內(nèi)側(cè)界為胸骨左緣，外側(cè)界為左鎖骨中線。(2)病灶皮膚存在破損，不適于進(jìn)行超聲導(dǎo)入治療。

4)電導(dǎo)入治療療程：治療周期為30 d，1次/d。

(二)隨訪內(nèi)容

從入組時(shí)間起，患者每3個(gè)月進(jìn)行1次胸部CT復(fù)查，并對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括：臨床癥狀、病灶大小變化、膿腫及竇道的變化、局部皮膚是否紅腫、有無(wú)新發(fā)病灶。至抗結(jié)核藥品治療9個(gè)月，進(jìn)行最后療效評(píng)估。

(三)療效判定

(1)治愈：腫塊消失，局部病灶處疼痛消失，分泌物消失，潰瘍面或竇道完全愈合，病灶縮小至≤1 cm，B超或CT掃描顯示無(wú)明顯胸腔積液，體溫正常，胸壁結(jié)核全身癥狀與體征消失。(2)顯效：腫塊未消失，潰瘍面或竇道仍然存在，結(jié)核病灶縮小≥60%，病灶仍>1 cm，無(wú)新發(fā)病灶，體溫正常，胸壁結(jié)核全身癥狀與體征消失。(3)無(wú)效：腫塊未消失，局部病灶處疼痛未緩解，潰瘍面或竇道仍存在，胸壁病灶未見(jiàn)縮小，全身癥狀與體征仍然存在，或出現(xiàn)新發(fā)胸壁結(jié)核病灶。總有效例數(shù)=治愈例數(shù)+顯效例數(shù)。

(四)不良反應(yīng)

觀察是否出現(xiàn)可能與超聲導(dǎo)入相關(guān)的不良反應(yīng)，包括心臟驟停、病灶液化向胸腔內(nèi)破潰形成結(jié)核性膿胸、皮膚燙傷等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以“百分率(%)”或“構(gòu)成比(%)”表示；組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

電導(dǎo)組95例患者中，治愈64例，治愈率為67.4%。顯效13例，其中2例患者腫塊消失，疼痛消失，分泌物消失，竇道未完全愈合；5例患者腫塊消失，疼痛消失，分泌物消失，潰瘍面或竇道完全愈合，B超或CT顯示仍有少量胸腔積液；6例患者疼痛消失，分泌物消失，潰瘍面或竇道完全愈合，腫塊最大直徑仍在2 cm以上，皮膚仍有部分紅腫?？傆行д吖灿?jì)77例，總有效率為81.1%。電導(dǎo)組未出現(xiàn)任何與超聲導(dǎo)入相關(guān)的不良反應(yīng)，也未發(fā)生局部炎癥、潰破等遠(yuǎn)期治療并發(fā)癥，未出現(xiàn)與藥品相關(guān)的不良反應(yīng)。電導(dǎo)組患者治療前后病灶變化見(jiàn)圖2、3。

圖2 電導(dǎo)組患者，女，52歲。治療前胸部CT掃描，顯示右前胸壁結(jié)核，病灶大小為10 cm×10 cm×5 cm，表面紅腫，未破潰

圖3 與圖2為同一例患者。入電導(dǎo)組治療6個(gè)月后胸部CT掃描，顯示病灶完全治愈

對(duì)照組85例患者中，治愈18例，治愈率為21.2%。顯效2例，其中1例患者腫塊消失，疼痛消失，竇道未完全愈合；1例患者分泌物消失、潰瘍面愈合，腫塊最大直徑仍>1 cm?？傆行д吖灿?jì)20例，總有效率為23.5%。對(duì)照組亦未出現(xiàn)與藥品相關(guān)的不良反應(yīng)。

電導(dǎo)組總有效率(81.1%)明顯高于對(duì)照組(23.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=59.738，P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 電導(dǎo)組與對(duì)照組治療效果的比較

11例患者在治療過(guò)程中胸壁結(jié)核內(nèi)部液化明顯，其中電導(dǎo)組5例，對(duì)照組6例，均給予穿刺置管引流，膿液充分引流后繼續(xù)之前的治療，胸壁結(jié)核病灶痊愈。

討 論

胸壁結(jié)核是常見(jiàn)的肺外結(jié)核，目前胸壁結(jié)核的治療模式是口服抗結(jié)核藥品聯(lián)合手術(shù)治療。但其存在明顯不足，具體表現(xiàn)為：(1)化療療程可達(dá)9個(gè)月以上，治愈率低于50%[9]。(2)部分老年、心肺功能較差不能耐受手術(shù)治療的患者如果化療失敗，就沒(méi)有更好的治療方法[10]。(3)對(duì)于施行手術(shù)治療的患者，由于體表胸壁結(jié)核源于多部位、多途徑，形成竇道和瘺管較為隱蔽，給完整清除病灶帶來(lái)困難，手術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)10%～30%[11-12]。(4)結(jié)核病灶處，皮下軟組織范圍較大，術(shù)后愈合過(guò)程中傷口易產(chǎn)生較大瘢痕性攣縮，嚴(yán)重影響外觀[13]。(5)結(jié)核病灶影響到肋骨、鎖骨、胸骨等致手術(shù)范圍廣，因胸廓大面積塌陷而致畸甚至致殘，目前治療模式下無(wú)法對(duì)此類患者采取有效的、微創(chuàng)的治療方法[14-15]。

超聲電導(dǎo)入抗結(jié)核藥品是目前治療胸壁結(jié)核的新方法，它可利用超聲波對(duì)媒質(zhì)的彌散作用和改變細(xì)胞膜的通透性將治療藥品經(jīng)過(guò)皮膚或黏膜透入病灶[16-17]。這種新型給藥技術(shù)，使治療藥品在病變組織內(nèi)形成高濃度聚集[18-19]，保證了治療藥品的療效。

對(duì)局部皮膚病變和肌肉骨骼系統(tǒng)疾病來(lái)說(shuō)，最佳的給藥方式是局部給藥，使治療藥品在病變局部達(dá)到有效濃度，超聲藥品電導(dǎo)入能提高利福平及異煙肼的局部濃度，且已經(jīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)[20-22]。筆者將超聲抗結(jié)核藥品電導(dǎo)入應(yīng)用到胸壁結(jié)核的治療中，并顯示超聲電導(dǎo)入治療胸壁結(jié)核總有效率高于單純口服抗結(jié)核藥品治療。電導(dǎo)組患者局部使用抗結(jié)核藥品，理論上可使本組患者治療藥品在病灶局部的有效濃度提高。在前期研究中，筆者研究團(tuán)隊(duì)在淺表淋巴結(jié)結(jié)核相關(guān)研究中試圖利用單純含有異煙肼、利福平的治療貼片局部貼敷結(jié)核病灶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純口服抗結(jié)核藥品相比，單純貼片治療未能有效改善淋巴結(jié)結(jié)核的治療效果[23]。本研究將超聲電導(dǎo)入技術(shù)聯(lián)合口服抗結(jié)核藥品方法應(yīng)用于胸壁結(jié)核的治療，治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，這也進(jìn)一步說(shuō)明超聲電導(dǎo)入技術(shù)對(duì)于提高抗結(jié)核藥品的局部有效濃度效果明顯。在后續(xù)研究中，還要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)電導(dǎo)組與對(duì)照組患者肝功能水平，以進(jìn)一步評(píng)估電導(dǎo)組在提高藥品局部有效濃度的同時(shí)，是否對(duì)患者肝功能產(chǎn)生影響。基于此，使用超聲電導(dǎo)入技術(shù)治療胸壁結(jié)核使大部分患者避免了手術(shù)治療，避免了手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后胸廓外形的改變，給老年和不能耐受手術(shù)治療的患者提供了治愈的機(jī)會(huì)。

在臨床中，普通貼片的平面結(jié)構(gòu)不利于部分患者凹凸體表部位超聲的傳導(dǎo)及超聲回路的形成。筆者采取的塑形貼片具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)電極貼片材料生物兼容性好，患者耐受性好；(2)電極貼片材料易于超聲傳導(dǎo)，可確保治療效果；(3)電極貼片材料黏附性強(qiáng)，密閉性強(qiáng)，避免超聲電灼傷。(4)電極貼片材料可加入內(nèi)襯，可塑性好，有利于個(gè)體化的塑形。

綜上，超聲抗結(jié)核藥品電導(dǎo)入技術(shù)可作為一種非手術(shù)、無(wú)創(chuàng)治療的方式應(yīng)用于胸壁結(jié)核的綜合治療?？菇Y(jié)核藥品能夠快速直接導(dǎo)入病灶，使局部達(dá)到較高的治療藥品濃度，解決了病灶局部治療藥品有效濃度低的問(wèn)題，從而達(dá)到對(duì)胸壁結(jié)核的有效控制。因此，超聲抗結(jié)核藥品電導(dǎo)入治療胸壁結(jié)核技術(shù)，可作為目前胸壁結(jié)核治療模式中非手術(shù)治療的一種選擇，同樣可作為手術(shù)治療胸壁結(jié)核圍手術(shù)期的輔助治療方式，為老年、心肺及肝腎功能較差和不適于進(jìn)行手術(shù)治療的患者提供了一種新的治療方式，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

志謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院流行病學(xué)研究室康萬(wàn)里對(duì)本課題所涉及的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行了具體指導(dǎo)。