劉二勇 王前 周林 張國(guó)欽 張修磊 馬永成 楊樞敏 王毳 孟慶琳 陳明亭 林明貴 屠德華

細(xì)菌學(xué)及病理學(xué)檢查是結(jié)核病確診的依據(jù)，病原學(xué)檢測(cè)陰性的肺結(jié)核患者由于缺乏結(jié)核病的確診依據(jù)，存在過(guò)診和誤診的風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)會(huì)將其他疾病誤診為病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核，或?qū)⒎腔顒?dòng)性肺結(jié)核誤診為活動(dòng)性肺結(jié)核。對(duì)于誤診的患者，如采用不合理的治療方法，會(huì)延誤對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確治療，增加患者不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)4個(gè)省的8個(gè)縣(區(qū))結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展調(diào)查，通過(guò)查閱病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核患者的病歷，以及閱讀病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核患者胸部影像學(xué)檢查資料的方法，分析我國(guó)病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷現(xiàn)狀，為完善和改進(jìn)病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷策略提供科學(xué)依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

依據(jù)各省自愿的原則，選擇山東、青海、甘肅和遼寧4個(gè)省的8個(gè)縣(區(qū))的結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，從《中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》的子系統(tǒng)《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》中收集2017年6月1日至2018年5月 31日登記的所有病原學(xué)檢測(cè)陰性并完成治療的肺結(jié)核患者(含結(jié)核性胸膜炎，不含肺外結(jié)核)，剔除胸部X線(xiàn)攝影(簡(jiǎn)稱(chēng)“胸片”)等檢查資料不全、無(wú)法復(fù)核診斷的患者，以及在《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》登記后，當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病防治機(jī)構(gòu)(簡(jiǎn)稱(chēng)“結(jié)防機(jī)構(gòu)”)又排除了肺結(jié)核診斷的患者。最終收集1761例。

病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核指無(wú)結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)證據(jù)，按照《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[1]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷為活動(dòng)性肺結(jié)核的患者。包括病原學(xué)檢測(cè)陰性和未行病原學(xué)檢測(cè)的患者。

二、研究方法

1.現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核內(nèi)容：包括患者的病案資料、影像學(xué)檢查資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。病案資料包括患者基本情況、就診信息、既往史、檢查結(jié)果、診斷結(jié)果和治療情況；住院治療的患者同步調(diào)取住院病歷進(jìn)行復(fù)核。胸部影像學(xué)檢查包括胸部X線(xiàn)攝影、數(shù)字X線(xiàn)攝影、CT，復(fù)核調(diào)閱上述影像學(xué)檢查的存檔片和(或)放射科電腦儲(chǔ)存的圖片；合格的胸部影像學(xué)檢查圖片指肺野清晰、攝影曝光時(shí)的電壓合適。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果包括痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果；合格痰標(biāo)本患者數(shù)指初診時(shí)留取了3次痰樣本且按規(guī)范流程制作了痰涂片的患者例數(shù)，無(wú)痰或唾液痰制作的痰涂片為不合格痰標(biāo)本。

2.復(fù)核小組成員：復(fù)核小組成員由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院、清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院、中國(guó)防癆協(xié)會(huì)及中國(guó)疾病預(yù)防控制中心的專(zhuān)家組成，討論設(shè)計(jì)了《病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核患者現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核表》，并赴各調(diào)查點(diǎn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核。

3.質(zhì)量控制：采用統(tǒng)一的《病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核患者現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核表》進(jìn)行復(fù)核。復(fù)核小組成員進(jìn)行了統(tǒng)一培訓(xùn)，并開(kāi)展預(yù)調(diào)查。全部復(fù)核對(duì)象的確診必須由復(fù)核小組集體討論確定。收集的數(shù)據(jù)資料以平行雙錄入的方式進(jìn)行錄入及核對(duì)，確保信息記錄準(zhǔn)確無(wú)誤。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用EPINFO 6.0軟件進(jìn)行資料收集，SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用“率(%)”或“構(gòu)成比(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

1761例病原學(xué)檢測(cè)陰性的肺結(jié)核患者中，初治患者1478例(83.9%)，復(fù)治患者283例(16.1%)；1310例(74.4%)來(lái)自因癥就診，378例(21.5%)來(lái)自轉(zhuǎn)診，73例(4.1%)來(lái)自主動(dòng)發(fā)現(xiàn)，即體檢發(fā)現(xiàn)；1471例(83.5%)記錄了咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛中任何一種結(jié)核病的可疑癥狀，290例(16.5%)無(wú)癥狀。

二、病原學(xué)檢查情況

1761例病原學(xué)檢測(cè)陰性的肺結(jié)核患者中，97.7%(1721/1761)的患者進(jìn)行了痰涂片檢查，其中進(jìn)行3次痰涂片者占92.8%(1634/1761)，2次痰涂片者占2.8%(49/1761)，1次痰涂片者占2.2%(38/1761)。27.1%(478/1761)的患者進(jìn)行了痰培養(yǎng)檢查，24.5%(431/1761)的患者進(jìn)行了分子生物學(xué)檢查，17.8%(313/1761)的患者進(jìn)行了病理學(xué)檢查。

三、肺結(jié)核實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷性治療情況

1053例患者未做結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)，占59.8%；1149例未做γ干擾素釋放試驗(yàn)，占65.2%；977例未做抗結(jié)核抗體檢測(cè)，占55.5%。表1中的6項(xiàng)檢查方法中，3項(xiàng)陽(yáng)性或有效的患者有22例(1.2%)，2項(xiàng)有269例(15.3%)，1項(xiàng)有528例(30.0%)；其余942例均未開(kāi)展上述檢查(53.5%)，僅憑胸部影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。見(jiàn)表1。

表1 1761例研究對(duì)象不同檢查方法開(kāi)展情況

四、胸部影像學(xué)檢查情況

1761例胸部影像學(xué)檢查患者中，胸部影像存儲(chǔ)圖片合格者1465例(83.2%)，不合格者296例(16.8%)；存在問(wèn)題主要有影像模糊、攝影時(shí)曝光電壓不合適、存儲(chǔ)圖片保存不當(dāng)造成損壞等。

1.復(fù)核診斷情況：經(jīng)專(zhuān)家復(fù)核診斷，1761例當(dāng)?shù)卦\斷為病原學(xué)檢測(cè)陰性的肺結(jié)核患者中，1591例(90.3%)判讀一致，170例(9.7%)經(jīng)復(fù)核為非活動(dòng)性肺結(jié)核。170例非活動(dòng)性肺結(jié)核患者中，經(jīng)核實(shí)150例(88.3%)為陳舊性肺結(jié)核，8例(4.7%)為肺部或胸部炎癥，6例(3.5%)為腫瘤，6例(3.5%)為囊腫、先天發(fā)育異?；虍愇锏惹闆r。

2.患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)：經(jīng)專(zhuān)家復(fù)核診斷的1591例活動(dòng)性肺結(jié)核患者，按照第二、第四前肋來(lái)劃分肺野上中下區(qū)域，累及上中下肺野病變的占比分別為88.2%(1403/1591)、80.5%(1281/1591)和60.0%(954/1591)；170例判定為非活動(dòng)性肺結(jié)核患者，累及上中下肺野病變的占比分別為78.2%(133/170)、51.2%(87/170)和21.2%(36/170)；活動(dòng)性肺結(jié)核患者上中下肺野累及的占比均高于非活動(dòng)性肺結(jié)核患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。活動(dòng)性肺結(jié)核患者累及4～6肺野的構(gòu)成比為44.8%，明顯高于非活動(dòng)性肺結(jié)核患者的24.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。90%以上的活動(dòng)性肺結(jié)核患者胸部影像學(xué)檢查表現(xiàn)為滲出性炎癥片狀影和增生性結(jié)節(jié)狀影，非活動(dòng)性肺結(jié)核患者該兩種影像學(xué)表現(xiàn)占比分別為41.8%和65.9%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)?？斩春托啬げ∽?cè)诨顒?dòng)性肺結(jié)核患者中的占比分別為32.2%和36.1%，高于非活動(dòng)性肺結(jié)核患者的5.9%和14.1%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。非活動(dòng)性肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)鈣化灶者占比為20.6%，高于活動(dòng)性肺結(jié)核患者的11.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。纖維條索狀影在兩組患者中的占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 專(zhuān)家復(fù)核診斷的胸部影像學(xué)表現(xiàn)特征在兩組患者中的分布

討 論

結(jié)核分枝桿菌細(xì)菌學(xué)、分子生物學(xué)和病理學(xué)檢查陽(yáng)性是肺結(jié)核的確診依據(jù)[1-2]。然而在臨床診療實(shí)踐中，由于實(shí)驗(yàn)室條件、患者因素等原因，部分患者病原學(xué)檢測(cè)陰性或無(wú)法開(kāi)展病原學(xué)檢測(cè)，須依據(jù)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷性治療等進(jìn)行活動(dòng)性肺結(jié)核的臨床診斷。2019年WHO[3]報(bào)告估計(jì)，2018年全球結(jié)核病患者中45%缺乏病原學(xué)診斷依據(jù)，較2017年的44%[4]略有增高。我國(guó)作為全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，2018年報(bào)告的結(jié)核病患者中63%缺乏病原學(xué)確診依據(jù)，盡管比2017年的69%有所降低，但臨床診斷占比仍然處于全球最高水平[3-4]。2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，全國(guó)病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的患病率為340/10萬(wàn)，遠(yuǎn)高于菌陽(yáng)肺結(jié)核的患病率(119/10萬(wàn))[5]。缺乏病原學(xué)確診依據(jù)的肺結(jié)核臨床診斷難度更大，更容易出現(xiàn)誤診和過(guò)診的情況[6-8]。目前，對(duì)于病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核診斷重新核實(shí)的研究相對(duì)較少，缺乏相應(yīng)的比較。本次研究顯示，登記的病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核患者中有9.7%存在誤診或過(guò)診。經(jīng)復(fù)核為非活動(dòng)性肺結(jié)核的患者中，88.3%為陳舊性肺結(jié)核，即存在過(guò)診和過(guò)治的問(wèn)題；而更為嚴(yán)重的是其余11.7%的患者為肺部或胸部炎癥、腫瘤或其他疾病，耽誤了對(duì)其他疾病的正確治療。提示應(yīng)提高縣(區(qū))結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷水平。

按照肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者初診時(shí)要求有3次痰涂片檢查結(jié)果[1]。在納入研究的對(duì)象中，有2.3%的患者未開(kāi)展痰涂片檢查，4.9%的患者僅開(kāi)展1次或2次痰涂片檢查。說(shuō)明在病原學(xué)檢測(cè)陰性患者的診斷中，仍存在痰檢不符合規(guī)范的情況。在涂片陰性的情況下，開(kāi)展痰培養(yǎng)檢查和分子生物學(xué)檢測(cè)可有效提高病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率[9-10]。張國(guó)欽等[10]對(duì)初診患者同時(shí)開(kāi)展了痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢查，在確診的活動(dòng)性肺結(jié)核患者中陽(yáng)性率分別為32.8%、54.6%和51.5%，綜合病原學(xué)陽(yáng)性率可達(dá)61.5%。但本研究納入的患者中，開(kāi)展痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢測(cè)的患者占比僅分別為27.1%和24.5%?？梢灶A(yù)見(jiàn)，提高初診患者3次痰涂片檢查率，增加痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢測(cè)，一部分患者有可能被檢測(cè)為陽(yáng)性。本研究結(jié)果提示，目前我國(guó)縣(區(qū))結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)并沒(méi)有充分開(kāi)展各種病原學(xué)診斷，因此下一步工作應(yīng)進(jìn)一步提高縣(區(qū))結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)初診患者查痰的規(guī)范性，促進(jìn)痰培養(yǎng)、分子生物學(xué)檢測(cè)的開(kāi)展，以提高活動(dòng)性肺結(jié)核患者病原學(xué)診斷率及診斷的準(zhǔn)確性。

在缺乏病原學(xué)診斷依據(jù)的情況下，結(jié)核感染的實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷性治療是重要提示依據(jù)[1]，各項(xiàng)結(jié)核感染的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對(duì)病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷有較大參考意義[11]。在本次調(diào)查中，開(kāi)展結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)、γ干擾素釋放試驗(yàn)和結(jié)核抗體檢測(cè)的開(kāi)展率均未超過(guò)50%。此外，在本研究對(duì)象中，超過(guò)50%或近50%的患者沒(méi)有開(kāi)展表1所示的實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷性治療，而僅僅依靠胸部影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。在缺乏肺結(jié)核確診依據(jù)的情況下，胸部影像學(xué)檢查是診斷活動(dòng)性肺結(jié)核的必要檢查項(xiàng)目，但由于其缺乏特異性，僅憑胸部影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷往往容易導(dǎo)致誤診或過(guò)診[6]。在實(shí)驗(yàn)室診斷未能開(kāi)展的情況下，診斷性抗感染治療可以排除一部分細(xì)菌性肺炎的患者，但在研究對(duì)象中僅52.6%的患者進(jìn)行了診斷性抗感染治療。病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷應(yīng)該根據(jù)患者的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行綜合判斷[1]。因此，本研究結(jié)果提示有必要進(jìn)一步規(guī)范縣(區(qū))結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷流程，制訂專(zhuān)門(mén)針對(duì)病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷流程及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)比經(jīng)專(zhuān)家復(fù)核診斷活動(dòng)性肺結(jié)核患者和非活動(dòng)性肺結(jié)核患者的胸部影像學(xué)檢查表現(xiàn)，可以看出活動(dòng)性肺結(jié)核患者在病變的累及范圍上高于非活動(dòng)性肺結(jié)核患者，前者滲出性炎癥片狀影、增生結(jié)節(jié)狀影、空洞和胸膜病變的檢出率也明顯高于后者，但非活動(dòng)性肺結(jié)核患者有更大概率出現(xiàn)鈣化灶。肺部均勻的片狀陰影應(yīng)該屬于所有滲出性炎癥的共性表現(xiàn)，若片狀陰影同時(shí)與增生性結(jié)節(jié)狀影，或與變質(zhì)性(干酪壞死)病變并存時(shí)，則顯然有助于肺結(jié)核的診斷。但也應(yīng)注意到，通過(guò)胸部影像學(xué)檢查，并沒(méi)有哪一項(xiàng)特征可以明確區(qū)分活動(dòng)性肺結(jié)核和非活動(dòng)性肺結(jié)核。對(duì)于胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有可疑肺結(jié)核病變的患者，仍應(yīng)考慮多種可能性，進(jìn)行細(xì)致的甄別[6]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)縣(區(qū))級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷登記的病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核患者有9.7%的錯(cuò)誤診斷率；其中，將非活動(dòng)性肺結(jié)核過(guò)診為活動(dòng)性肺結(jié)核是錯(cuò)誤診斷的主要原因，其次是將炎癥和腫瘤誤診為病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核?？h(區(qū))級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在診斷病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核患者時(shí)，存在如下主要問(wèn)題：痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢測(cè)的開(kāi)展率較低，實(shí)驗(yàn)室檢查開(kāi)展率不高，診斷不規(guī)范，僅依據(jù)胸部影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷的比率較高。本研究結(jié)果提示：應(yīng)進(jìn)一步促進(jìn)縣(區(qū))級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測(cè)，進(jìn)一步規(guī)范縣(區(qū))級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷行為，并且亟需制訂病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷流程與診斷標(biāo)準(zhǔn)。