韓冰 朱建勇

【摘 要】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡并彌漫性肺泡出血是臨床少見病，容易誤診、漏診而延誤治療時(shí)機(jī)，其中以咯血為首發(fā)癥狀者病死率極高，及時(shí)的診斷、早期精準(zhǔn)治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。本文報(bào)道1例以咯血為首發(fā)癥狀的系統(tǒng)性紅斑狼瘡并彌漫性肺泡出血病例，分析疾病特點(diǎn)，對(duì)臨床應(yīng)對(duì)該類患者提供幫助。

【關(guān)鍵詞】 咯血;彌漫性肺泡出血;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;病例報(bào)告

【中圖分類號(hào)】 R7 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】D ? 【文章編號(hào)】1005-0019（2020）17-070-021 病例資料

患者，男，53歲，農(nóng)民，以咯血5天于2018年8月3日入十堰市人民醫(yī)院。患者5天前無(wú)誘因突然出現(xiàn)咯血，咯血量約100ml，含血凝塊，伴間斷低熱（最高體溫37.8℃），無(wú)頰部紅斑、皮膚盤狀紅斑、光過敏，無(wú)全身肌痛、關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)癲癇發(fā)作及精神異常，無(wú)口干、眼干、雷諾現(xiàn)象等癥狀，院外予抗感染治療4天，癥狀無(wú)緩解入我院呼吸科。既往9年前有類似咯血癥狀1次，自行緩解。入院查體：T 37.6℃，貧血貌，口頰部見多發(fā)潰瘍，雙下肺聞及散在濕啰音。入院急查胸部CT：雙肺多發(fā)片狀磨玻璃影，以雙肺下葉為甚，薄層重建提示雙肺尖緊貼胸膜下可見多發(fā)囊狀透光區(qū)，無(wú)明顯邊界。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 4.39×10^9/L，中性粒細(xì)胞百分比 63.5%，淋巴細(xì)胞百分比10.8%↓，血小板計(jì)數(shù) 176×10^9/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.16×10^12/L，血紅蛋白濃度94 g/L↓，紅細(xì)胞壓積27.6%;血沉： 78mm/h↑;CRP：21.93g/L↑m;PCT：0.16ng/ml;腎功能：肌酐109.4 ↑umol/L，白蛋白30.7g/L↓，球蛋白39.5 g/L↑，白球比值0.78;尿常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)82.0 /ul，尿蛋白1+g/L，隱血3+;肝功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、大便常規(guī)、痰液學(xué)檢查、肝膽胰脾、心臟、泌尿系彩超均未見異常。入院初步診斷：肺炎性咯血？，予抗感染（美羅培南+莫西沙星）、止血等治療。同時(shí)完善肺血管增強(qiáng)CT：雙側(cè)支氣管動(dòng)脈均開口于降主動(dòng)脈，肺血管增強(qiáng)掃面未見血管畸形及腫塊影。完善電子支氣管鏡：左肺舌葉出血來(lái)源可能性大，雙肺下葉、右肺中葉、左肺舌葉可見大量暗紅色血凝塊，抽吸后右側(cè)各級(jí)支氣管未見活動(dòng)出血，左下葉、左舌葉灌洗可見左舌葉管腔少許新鮮血跡，該處氣管鏡刷片示：見較多纖毛柱狀上皮細(xì)胞，伴紅細(xì)胞、白細(xì)胞;送檢找抗酸桿菌及找真菌未見異常。患者抗感染、止血效果欠佳，遂組織多學(xué)科會(huì)診， 風(fēng)濕科追問病史訴既往反復(fù)有牙齒小片狀脫落病史，查體見口腔內(nèi)多發(fā)潰瘍，觸痛陰性，遂建議完善結(jié)締組織病篩查：遂完善補(bǔ)體兩項(xiàng)：補(bǔ)體C3 52.50↓mg/dL;自身免疫抗體示：抗核抗體（ANA）1：1000顆粒型，抗Sm抗體陽(yáng)性（+），胞漿抗體pANCA陽(yáng)性（+）;24小時(shí)尿蛋白定量：2150mg/24h↑;復(fù)查尿常規(guī)： 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)419.0 /ul，尿蛋白2+g/L，隱血3+;遂修正診斷“系統(tǒng)性紅斑狼瘡并彌漫性肺泡出血”。診斷明確后立即予大劑量糖皮質(zhì)激素（甲強(qiáng)龍500mg，qd，2次）沖擊、輸注人免疫球蛋白（15g，靜滴，2次）、應(yīng)用立妥昔單抗（美羅華100mg，靜滴，1次）、行床邊血漿置換（2次）等措施，建議患者予大劑量免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）沖擊，患方拒絕，治療后患者咯血癥狀暫時(shí)平穩(wěn)。同時(shí)于10/8復(fù)查血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.41×10^12/L，血紅蛋白濃度73g/L，紅細(xì)胞壓積20.7%，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 8.73×10^9/L，中性粒細(xì)胞百分比85.4%，淋巴細(xì)胞百分比10.8%，血小板計(jì)數(shù) 175×10^9/L;復(fù)查肝腎功能、凝血功能正常。復(fù)查胸部CT與前片（2019.08.03）相比，雙肺片狀磨玻璃影密度較前增高，范圍擴(kuò)大（考慮肺泡出血），余所見大致同前。于11/8凌晨1時(shí)左右突發(fā)大咯血1次，呼吸困難明顯，血氧飽和度不能維持，行氣管插管并有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，期間呼吸機(jī)管路中持續(xù)引流暗紅色血痰，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血功能正常;血常規(guī)：血小板及白細(xì)胞正常，Hb持續(xù)下降（最低僅47g/L），予輸血（紅細(xì)胞4U）3次。于13/8下午15時(shí)再次突發(fā)大咯血，經(jīng)積極搶救無(wú)效，宣布臨床死亡。

2 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種以血清多種自身抗體為特征、具有復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)、多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，以炎癥反應(yīng)和血管異常為主要病理特征。在SLE的多臟器損害中，因肺血管較為豐富，肺部受累發(fā)病率約43%-60%，比其他結(jié)締組織病更為常見，是SLE常見的受累器官[1]。SLE患者肺部并發(fā)癥可表現(xiàn)為胸膜病變、浸潤(rùn)性肺部病變、氣道受累、肺血管疾病、肌肉與膈肌受累、合并肺部感染等多種表現(xiàn)[2]。在肺血管疾病中彌漫性肺泡出血（Diffuse alveolar hemorrhage，DAH）在SLE肺部損害中發(fā)生率約2%，可見于病程的任何階段，20%可為SLE首發(fā)癥狀，但病死率極高，有報(bào)道稱SLE-DAH死亡率可達(dá)50%以上。

關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病機(jī)制及病因目前尚不明確，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)各種因素（感染、紫外線、藥物、飲食等）引起免疫系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡頻率增加和凋亡物質(zhì)清除效率降低、免疫細(xì)胞異常分化活化等，產(chǎn)生大量的自身抗體與自身抗原在組織器官中形成免疫復(fù)合物，最終導(dǎo)致多種組織器官的損傷[3]。目前普遍彌漫性肺泡出血（DAH）是由于肺泡-毛細(xì)血管基底膜處免疫復(fù)合物沉積并激活補(bǔ)體，引起一系列炎癥因子釋放導(dǎo)致相應(yīng)小動(dòng)脈、小靜脈或肺泡隔膜（肺泡壁或間質(zhì)）的毛細(xì)血管損傷而彌漫性破裂出血[4]。同時(shí)國(guó)內(nèi)部分研究發(fā)現(xiàn)DAH的發(fā)生可能與SLE患者長(zhǎng)期應(yīng)用激素及其他免疫抑制藥，病程中合并細(xì)菌、真菌、病毒等感染相關(guān)[5]。

DAH為SLE肺部損害中的比較罕見的損害類型，發(fā)生率在肺部損害中約2%，臨床研究顯示SLE-DAH患者以中青年女性多見，其起病急，進(jìn)展快，病死率高，可出現(xiàn)在SLE病程的任何階段及時(shí)期。SLE-DAH多以系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀為主要表現(xiàn)，在病程或治療過程中逐漸累及雙肺，出現(xiàn)相應(yīng)肺部表現(xiàn)，直接以肺部癥狀首發(fā)（尤其是咯血）的病例臨床罕見。該類患者一般多有典型狼瘡樣癥狀：頰部紅斑、皮膚盤狀紅斑、光過敏、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛、胸悶、胸痛、精神異常或癲癇、泡沫尿、血尿等，因上述癥狀反復(fù)就診于風(fēng)濕科，在疾病進(jìn)展或治療過程中漸出現(xiàn)肺部受累表現(xiàn)：咳嗽、咳痰、呼吸困難、痰中帶血、低氧血癥等，甚至在部分病情控制良好患者中無(wú)肺部癥狀出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室方面表現(xiàn)：復(fù)查血常規(guī)可見短期內(nèi)血紅蛋白的明顯下降;肺功能提示DLCO明顯升高;纖支鏡肺泡盥洗液中可見血性或含鐵血黃素巨噬細(xì)胞;胸部影像學(xué)上多表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性、以肺野下帶為主、邊界不清的斑片狀陰影。該病例中患者狼瘡樣典型癥狀缺乏，口腔多發(fā)潰瘍?yōu)樵摶颊呶ㄒ痪€索，且在咯血表現(xiàn)掩蓋下不易發(fā)現(xiàn)，同時(shí)該患者既往無(wú)結(jié)締組織病相關(guān)癥狀及就診史更加增加了診斷難度。

SLE-DAH患者的診斷需在滿足SLE診斷前提下，判斷是否有DAH。國(guó)內(nèi)診斷SLE的標(biāo)準(zhǔn)是2017年ACR發(fā)布的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，包括臨床和免疫兩方面綜合評(píng)價(jià)。在SLE基礎(chǔ)上診斷DAH的標(biāo)準(zhǔn)需符合以下4條標(biāo)準(zhǔn)中的至少3條，并排除急性肺水腫、肺栓塞、特發(fā)性含鐵血黃素沉著癥、嚴(yán)重凝血系統(tǒng)系統(tǒng)疾病等相關(guān)疾?。孩俜尾堪Y狀：咳嗽、痰中帶血、咯血、呼吸困難、低氧血癥等;②肺部影像學(xué)有新出現(xiàn)的浸潤(rùn)影;③原因不明情況下，24-48h血紅蛋白下降15g/L以上，且與咯血量不匹配;④血性支氣管肺泡灌洗液可見紅細(xì)胞或含鐵血黃素巨噬細(xì)胞。本例中年男性，因以咯血為首發(fā)癥狀，唯一線索癥狀為口腔多發(fā)潰瘍，在經(jīng)歷逐一排查咯血相關(guān)疾病后，再次回顧病史時(shí)才將診斷線索指向風(fēng)濕結(jié)締組織疾病?；颊咂鸩〖?，有口腔多發(fā)潰瘍，多次查尿常規(guī)提示：血尿、蛋白尿;24小時(shí)尿蛋白定量：2150mg/24h↑;血液系統(tǒng)有淋巴細(xì)胞減少，查抗核抗體（ANA）1：1000顆粒型（陽(yáng)性），抗Sm抗體陽(yáng)性（+）;查補(bǔ)體C3下降。按照SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷成立，同時(shí)在此基礎(chǔ)上有肺部癥狀：咯血、呼吸困難、低氧血癥等臨床表現(xiàn);胸部CT可見多發(fā)片狀磨玻璃影，以雙肺下葉為甚;住院期間短時(shí)間（1周）內(nèi)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血紅蛋白急劇下降（>15g/L）;肺泡灌洗液見大量紅細(xì)胞。同時(shí)完善胸部CT、肺血管CTA、凝血功能、血小板計(jì)數(shù)等檢查排除肺炎、支氣管擴(kuò)張、肺血管畸形、肺腫瘤、凝血功能及血小板減少等疾病，診斷成立。

SLE-DAH為臨床少見疾病，常常易被誤診，而本例中以“咯血”為首發(fā)癥狀的SLE-DAH更加增加了診斷難度，由于缺乏典型的先“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”后“肺部侵犯”的經(jīng)驗(yàn)性疾病進(jìn)展過程，直接以“肺部侵犯”首發(fā)，甚至直接以“咯血”這一常見癥狀為表現(xiàn)時(shí)，更加容易造成誤診、漏診，這就需要臨床醫(yī)師更加豐富的經(jīng)驗(yàn)判斷?；仡櫜±覀兛梢园l(fā)現(xiàn)，該患者雖以“咯血”為首發(fā)癥狀，但仍存在一些易忽視的線索癥狀：患者既往反復(fù)有牙齒小片狀脫落（未引起重視），查體見口腔無(wú)痛性多發(fā)潰瘍。這些癥狀及體征常常在臨床工作中被忽視，尤其是非五官科室對(duì)眼、口、耳、鼻等部位查體不重視，僅重視本專業(yè)相關(guān)疾病的癥狀體征是導(dǎo)致該例患者線索丟失的關(guān)鍵，該例報(bào)道中因“咯血”癥狀的掩蓋，導(dǎo)致口腔體征被忽略，其中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)值得臨床醫(yī)生反思;其次對(duì)該患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也缺乏足夠認(rèn)識(shí)，該患者多次查尿常規(guī)提示：血尿、蛋白尿，泌尿系彩超正常的情況下，我們未考慮到免疫相關(guān)性腎臟損傷（狼瘡性腎炎等）可能，以至于未能盡早明確診斷，這要求臨床醫(yī)師面對(duì)繁多的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)需多思考、勤思考，反復(fù)思量疾病本身是否可以解釋該結(jié)果，是否合并其他疾病可能;SLE-DAH為臨床少見病，臨床醫(yī)生（尤其是非風(fēng)濕科醫(yī)生）對(duì)疾病本身缺乏足夠認(rèn)知是該病診斷不及時(shí)的另一大因素，應(yīng)該加強(qiáng)醫(yī)生對(duì)少見病、罕見病，尤其是跨學(xué)科多系統(tǒng)受累疾病的認(rèn)識(shí)是及時(shí)診斷的關(guān)鍵;臨床工作中需跳出固有思維、經(jīng)驗(yàn)化思維，需正確看待疾病的進(jìn)展規(guī)律，不能僅僅依靠疾病規(guī)律判斷病情，對(duì)于特殊病例及“逆規(guī)律”病例要大膽的做出“經(jīng)驗(yàn)上”的探索。

治療上尚缺乏大規(guī)模的療效對(duì)照，國(guó)內(nèi)公認(rèn)的治療原則為：早期大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺等）。此外還建議使用丙種球蛋白及血漿置換等綜合協(xié)同治療，但關(guān)于后兩者方案能否改善患者預(yù)后尚不明確。具體基礎(chǔ)治療措施包括：①大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊（甲基強(qiáng)的松龍0.5～1.0g/d，靜滴沖擊，3天后逐漸減量）;②免疫抑制劑使用：首選環(huán)磷酰胺（20-40mg/kg體重或800-1600mg/m2體表面積）;③應(yīng)用免疫球蛋白（丙種球蛋白）0.4mg/（kg.d）;④血漿置換或免疫吸附治療。DAH作為臨床兇險(xiǎn)、病死率高的急危重癥，在上述手段不能達(dá)到滿意療效時(shí)，國(guó)內(nèi)一些研究[8]推薦可嘗試使用利妥昔單抗（美羅華）;國(guó)外尚有一些關(guān)于重組人活性凝血因子Ⅶ聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療DAH的報(bào)道，但療效方面并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì);此外還有一些關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療DAH的新型方法，但療效同樣有待進(jìn)一步大規(guī)模對(duì)照。而我國(guó)則主要以上述四種治療方案為主，部分大咯血合并窒息、呼吸功能衰竭時(shí)可輔以有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。該例患者最終治療失敗可能與病情進(jìn)展過快、拒絕使用環(huán)磷酰胺沖擊等因素相關(guān)。

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