韓 迪 徐 泳 馮凡超 王志超 顧 誠 彭文潘 何海浪 周賢梅

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 江蘇南京210029）

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的進行性氣道、肺泡、微血管炎癥性疾病，全球每年約有300 萬患者死亡，預(yù)計2020 年將成為全球第三大致死疾?。??2］，其臨床表現(xiàn)主要是肺內(nèi)通氣和換氣功能的障礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血氧癥和高碳酸血癥，最終發(fā)展為呼吸衰竭，危及生命［3］，病程包括急性加重期、穩(wěn)定期2 個階段，預(yù)防患者急性發(fā)作已成為重要組成部分［4］。目前，該疾病穩(wěn)定期的治療手段主要是支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰劑與氧療等聯(lián)合應(yīng)用，雖能明顯緩解癥狀，但仍存在一些不足，而聯(lián)用中醫(yī)藥具有個體化、效果持久、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢［5］。

百令膠囊是從青海新鮮冬蟲夏草中分離得到的無性世代—中華束絲孢菌種經(jīng)液體發(fā)酵精制而成的膠囊［6］?，F(xiàn)代研究表明，人工發(fā)酵蟲草菌絲體干粉的化學(xué)成分、藥理作用與天然冬蟲夏草基本一致，具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗菌、抗炎等功效，并對肺、腎、心、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等均有臨床保護作用，故該制劑在臨床上得以廣泛應(yīng)用［7?10］。

目前，能證實百令膠囊聯(lián)合西藥在治療慢性阻塞性肺疾病時可達到增效減毒作用的隨機臨床試驗不斷增多，但近5 年來未有新的系統(tǒng)評價。因此，本研究采用Meta 分析系統(tǒng)評價相關(guān)療效及不良反應(yīng)，以期為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索CNKI、維普、萬方、CBM、PubMed、EMBase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，檢索時限2015 年6 月至2019 年6 月。中文檢索詞為“百令膠囊and 西藥and 慢性阻塞性肺疾病”，英文檢索詞為“Bailing Capsules OR Corbrin Capsules AND Chronic Obstructive Pulmonary Disease”。

1.2 文獻納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 研究類型，公開發(fā)表的隨機對照試驗，語種限定為中文或英文；（2） 研究對象，符合世界衛(wèi)生組織（WHO） 制定的慢性阻塞性肺疾病全球指南，或中華醫(yī)學(xué)會慢性阻塞性肺疾病診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，排除其他肺疾病引起的肺功能下降、4 周內(nèi)有急性發(fā)作、不愿意配合、完全不能交流的患者；（3） 干預(yù)措施，對照組給予西藥，試驗組給予百令膠囊聯(lián)合西藥；（4）結(jié)局指標(biāo)，以肺功能、免疫功能和1 年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)為主要療效結(jié)局指標(biāo)，動脈血氣分析、血清炎癥因子水平、SGRQ 評分、6 min 步行距離、總有效率為次要療效結(jié)局指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機對照試驗；②重復(fù)發(fā)表的學(xué)術(shù)論文或會議文章，或與學(xué)位論文重復(fù)的期刊論文；③病程不是慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的臨床報道；④診斷、療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范的臨床報道。

1.3 資料提取 將文獻進行整理匯總，由2 名研究人員獨立提取資料并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或由第3 名研究人員協(xié)助解決。提取資料包括題目、作者、發(fā)表日期、文獻來源、研究對象一般情況、受試對象基線資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價 按照Cochrane 協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估法，對研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價，包括隨機方案、隱蔽分組、對患者與醫(yī)生實施盲法、對結(jié)果評價實施盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚7 個維度，并明確文獻偏倚情況與結(jié)果可靠性。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計 通過RevMan 5.3 軟件進行處理，二分類變量采用相對危險度（RR） 表示，連續(xù)變量采用平均差值（MD） 或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示。研究數(shù)據(jù)均采用相對危險度（RR） 及95%置信區(qū)間（95%CI） 作為效應(yīng)指標(biāo)；通過I2進行異質(zhì)性檢驗，若I2≤50%則采用固定效應(yīng)模型，若I2≥50%則采用隨機效應(yīng)模型；通過森林圖、漏斗圖來分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選 共檢索出238 篇文獻，通過排除重復(fù)者，閱讀標(biāo)題、摘要、全文，結(jié)合“1.2” 項下標(biāo)準(zhǔn)，最終納入29 篇。流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程Fig.1 Literature retrieval and screening process

2.2 納入研究一般特征 所有文獻均為中文文章，發(fā)表年限2015 至2019 年，療程1～12 個月，試驗組為百令膠囊聯(lián)合西藥，對照組為單用西藥；包含2 714例患者，試驗組1 382 例，對照組1 332 例，基線水平均有可比性；有4 篇未提及平均年齡、病程，有6 篇未提及平均病程。具體見表1。

表1 納入研究一般特征（）Tab.1 General characteristics of included studies （）

表1 納入研究一般特征（）Tab.1 General characteristics of included studies （）

注：①為肺功能，②為總有效率，③為6 min 步行距離，④為圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分，⑤為免疫功能，⑥為炎癥因子，⑦為1 年內(nèi)急性加重次數(shù)，⑧為血氣分析，⑨為抗氧化能力。

2.3 納入研究質(zhì)量評價 研究均在國內(nèi)進行。26篇文獻明確采用隨機數(shù)字表法，評為“低風(fēng)險”；2 篇文獻提及隨機字樣［32，36］，但未說明具體隨機方法，評為“不清楚”；1 篇文獻使用錯誤的隨機序列產(chǎn)生方法［11］，如門診號、入院時間，評為“高風(fēng)險”；所有文獻均無法判斷是否使用分配隱藏，評為“不清楚”；均未提及使用盲法，評為“高風(fēng)險”；均未提到脫落受試者，結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，評為“低風(fēng)險”；均無法判斷其他偏倚來源，評為“不清楚”，見圖2。

2.4 Meta 分析

2.4.1 肺功能 25 篇文獻報道了肺功能［11?14，16?26，29，31?39］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝84%），故采用隨機效應(yīng)模型。與對照組比較，試驗組改善肺功能作用更明顯［SMD ＝0.90，95% CI（0.75，1.04），P＜0.000 01］；試驗組FVC ［SMD ＝0.77，95%CI （0.51，1.03），P＜0.000 01］、FEV1［SMD ＝ 1.02，95% CI （0.75，1.29 ），P＜0.000 01］、FEV1% ［SMD ＝ 0.80，95% CI（0.55，1.04），P＜0.000 01］、FEV1／FVC%［SMD＝0.92，95%CI （0.63，1.20），P＜0.000 01］均高于對照組，見圖3。

圖2 納入研究質(zhì)量評價Fig.2 Quality evaluation of included studies

圖3 肺功能Meta 分析Fig.3 Meta?analysis of pulmonary functions

2.4.2 免疫功能 9 篇文獻報道免疫功能［13，15，18?19，24?25，30，34?35］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用隨機效應(yīng)模型。與對照組比較，試驗組改善免疫功能作用更明顯 ［MD ＝1.28，95%CI （0.97，1.58），P＜0.000 01］；試驗組CD3＋［MD＝7.04，95%CI （3.87，10.21），P＜0.000 1］、CD4＋［MD ＝4.46，95% CI （2.47，6.45），P＝0.000 6］、Th17 ［MD ＝0.97，95% CI （0.34，1.60），P＝0.002］、CD4＋／CD8＋［MD＝0.32，95%CI （0.09，0.55），P＝0.006］ 均高于對照組，見圖4。

圖4 免疫功能Meta 分析Fig.4 Meta?analysis of immune functions

2.4.3 1 年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù) 5 篇文獻報道了1 年內(nèi)急性加重次數(shù)［16，26，28，36?37］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用隨機效應(yīng)模型。試驗組該指標(biāo)少于對照組［MD ＝-1.42，95% CI（-2.12，-0.72），P＜0.000 01］，見圖5。

2.4.4 6 min 步行距離 6 篇文獻報道了6 min 步行距離［16，20，26，33，37?38］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用隨機效應(yīng)模型。試驗組該指標(biāo)長于對照組 ［MD ＝78.12，95% CI （32.62，123.61），P＝0.000 8］，見圖6。

2.4.5 SGRQ 評分 7 篇文獻報道SGRQ 評分［12，14，16，25，27，29，35］，存在異質(zhì)性 （P＝0.02，I2＝60%），故采用隨機效應(yīng)模型。試驗組該指標(biāo)低于對照組 ［MD ＝5.25，95% CI （-5.98，-4.52），P＜0.000 01］，見圖7。

圖7 SGRQ 評分Meta 分析Fig.7 Meta?analysis of SGRQ scores

2.4.6 總有效率 10 篇文獻報道了總有效率［11，16?18，21，28?29，32，34?35］，不存在異質(zhì)性 （P＝0.98，I2＝0），故采用固定效應(yīng)模型。試驗組該指標(biāo)高于對照組 ［RR ＝1.22，95% CI （1.15，1，30），P＜0.000 01］，見圖8。

圖8 總有效率Meta 分析Fig.8 Meta?analysis of total effective rates

2.4.7 血氣分析 5 篇文獻報道了血氣分析［11，20，24?25，39］，存在異質(zhì)性 （P＝0.003，I2＝81%），故采用隨機效應(yīng)模型。試驗組PaO2高于對照組 ［MD ＝6.41，95% CI （4.09，8.72），P＜0.000 01］，PaCO2更低［MD ＝-6.73，95% CI（-8.34，-5.11），P＜0.000 01］，見圖9。

圖9 血氣分析Meta 分析Fig.9 Meta?analysis of blood gas analyses

2.4.8 炎癥因子 4 篇文獻報道了炎癥因子［23，27，30，34］，存在異質(zhì)性 （P＜0.000 01，I2＝94%），故采用隨機效應(yīng)模型。與對照組比較，試驗組炎癥因子改善程度更明顯［MD ＝-1.83，95%CI （-2.53，-1.13），P＜0.000 01］；試驗組TGF?β［MD ＝ -2.38，95% CI （-3.68，-1.07），P＜0.000 01］、MMP?9 ［MD ＝ -1.30，95% CI（-1.74，-0.87），P＜0.000 01］ 水平低于對照組，見圖10。

圖10 炎癥因子Meta 分析Fig.10 Meta?analysis of inflammatory factors

2.4.9 抗氧化能力 3 篇文獻報道了抗氧化能力［14，17，30］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用隨機效應(yīng)模型。試驗組SOD 水平低于對照組 ［MD ＝ 16.98，95% CI （6.39，27.57 ），P＜0.000 01］，MDA 水平更高［MD ＝-1.32，95%CI （-2.04，-0.60），P＝0.000 3］，見圖11。

圖11 抗氧化能力Meta 分析Fig.11 Meta?analysis of anti?oxidant capacities

2.4.10 發(fā)表偏倚 以肺功能、總有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果見圖12。由此可知，肺功能數(shù)據(jù)對應(yīng)的點有一些超出95%可信區(qū)間內(nèi)，個別向四周分散，分布不均，可能存在發(fā)表偏倚；總有效率數(shù)據(jù)對應(yīng)的點均在漏斗圖中部，基本呈對稱分布，可能不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的防治措施主要是吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑［40］，前者可直接作用于氣道，有效阻斷炎癥介質(zhì)釋放，控制炎性細胞浸潤，減少分泌物滲出，使氣道反應(yīng)性降低，支氣管舒張［41］；后者能舒張支氣道平滑肌，增強纖毛上皮清除能力，降低血管通透性，減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，同時增強吸入性糖皮質(zhì)激素的抗炎作用［42］，但只能改善臨床癥狀，并不能阻止肺功能進一步下降，而且在早期預(yù)防、穩(wěn)定期病情控制等方面還存在不足。

圖12 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.12 Funnel plots for publication biases

近年來，大量學(xué)者認為聯(lián)合中醫(yī)藥治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病時，可提高臨床療效，緩解癥狀，減少急性發(fā)作次數(shù)，改善生活質(zhì)量［43］。百令膠囊被《中國藥典》 收載，具有補肺腎、益精氣、止咳化痰作用［44］，能清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化損傷，進而松弛平滑肌緊張狀態(tài)，改善通氣換氣，提高生存質(zhì)量［45］。吳海龍［14］發(fā)現(xiàn)，百令膠囊能提高FVC、FEV1、FEV1／FVC，增強肺功能，并可有效降低IL?6、IL?8 等炎癥介質(zhì)表達；鄭石洲等［34］報道，百令膠囊可降低TGF?β、MMP?9 水平，減輕炎癥反應(yīng)，激活T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、自然殺傷細胞、單核巨噬細胞等，提高細胞吞噬能力，調(diào)節(jié)機體免疫功能［46］；吳國斌等［13］研究表明，百令膠囊能使免疫因子水平明顯升高，從而改善免疫功能。

Meta 分析結(jié)果顯示，百令膠囊聯(lián)合西藥時能改善穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、免疫功能、生活質(zhì)量，延長6 min 步行距離，提高運動耐力，減少急性發(fā)作次數(shù)，降低炎癥因子，緩解呼吸困難；在安全性方面，只有4 篇文獻報道了不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭痛、咽部不適、腹脹、惡心、嘔吐等，但均為輕度，可自行緩解。

但本研究仍存在一些局限性，具體為（1） 所納入文獻均未提及設(shè)置盲法或分配隱藏等方法；（2） 所納入文獻均在國內(nèi)進行；（3） 所納入文獻只有4 篇提及不良反應(yīng)；（4） 所納入文獻療程不同。因此，建議臨床研究需要參考國外高質(zhì)量研究設(shè)計，采用雙盲法及分配隱藏，及時對研究中失訪或退出的病例進行分析，從而降低方法學(xué)異質(zhì)性與報告偏倚，進一步提高循證醫(yī)學(xué)的研究質(zhì)量；由于所納研究療程長短不一，使用劑量也不盡相同，并且缺少對不良反應(yīng)的觀察，故應(yīng)納入不良反應(yīng)、使用時間、使用劑量等指標(biāo)，以獲取更確切的相關(guān)資料，為臨床應(yīng)用提供更全面的依據(jù)。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合西藥對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效顯著，安全性較高。但受納入文獻數(shù)量和質(zhì)量限制，今后仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機臨床試驗作進一步驗證。