周建波，李 晶，張 梅

(成都中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，四川 成都 611130)

2015年《中國藥典》修訂版規(guī)定，黃精藥材是黃精(Polygonatumsibiricum，PS)的干燥根莖．其來自百合科植物，主要分布于北半球的溫帶地區(qū)，如亞洲的中國、日本、韓國、印度等國，以及歐洲和北美洲的一些國家[1-3]．我國具有豐富的黃精資源，且PS具有香甜的香氣和口感，已成為我國傳統(tǒng)中草藥、功能性食品和保健品[4-6]．目前其許多藥理應(yīng)用和生物活性已被報道，如抗氧化活性和抗衰老活性等．此外，黃精還具有增強(qiáng)免疫力、神經(jīng)保護(hù)、抗糖尿病、抗疲勞、抗癌、抗骨質(zhì)疏松等作用[1,7-9]，已被廣泛用于治療疲勞、虛弱、糖尿病(DM)、咳嗽、消化不良、食欲不振、性功能障礙、背痛和劇烈疼痛等．有文獻(xiàn)[1,10]綜述了PS的化學(xué)成分、生物活性和食品用途，但是對黃精多糖的生物活性及其藥理作用整理歸納較少．由于其多樣的生物活性歸因于多種成分的存在，如生物堿、芳酮、甾體皂苷、木質(zhì)素、氨基酸和多糖(Polygonatumsibiricumpolysaccharide，PSP)[5,8,11-12]，而PSP被認(rèn)為是黃精最重要的活性化合物之一[13]，是其甜味的主要貢獻(xiàn)來源，它可使食物更容易被人們接受[14]．目前，PSP廣泛應(yīng)用于心血管疾病和其他疾病的治療[15-20]．總之，黃精在中醫(yī)藥和人們的生活中已被廣泛使用，且黃精多糖在黃精成分中扮演著重要的角色．

1 黃精多糖的化學(xué)組成

通過對PSP的化學(xué)組成、成分測定、結(jié)構(gòu)分析及功能活性測試研究[21]，結(jié)果表明，PSP由單糖組成，其主要包括甘露糖(Man)、半乳糖(Gal)、葡萄糖(Glc)、果糖(Fru)、阿拉伯糖(Ara)和半乳糖醛酸(Gala)、葡萄糖醛酸(Glca)[22]．有研究[4-5]證實(shí)，PSP粗提取物由碳水化合物(85.1%～88.3%)、蛋白質(zhì)(4.51%～11.9%)和醛酸(1.79%～7.47%)組成，包括不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的Man(62.3%～76.3%)、谷氨酸(15.2%～20.3%)、Gal(4.35%～15.3%)和Ara(4.00%～7.65%)[23]．此外，還有研究[24]顯示，Gal和鼠李糖(Rha)是PSP的主要成分，而PSP中Man，Glc，Xyl(木糖)的含量較少．

2 生物活性

2.1 抗氧化活性與抗衰老

許多研究[19,25-26]表明，PSP能顯著降低骨骼肌和血清中丙二醛(MDA)含量，降低自由基活性，增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性．此外，PSP不僅能增加小鼠腦細(xì)胞Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性，而且可以通過Ca2+超載來預(yù)防衰老，也能降低脂質(zhì)過氧化物(LPO)、脂褐素(LF)和B型單胺氧化酶(MAO-B)的水平，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗損傷和抗衰老作用[26-27]．李超彥等[26]研究顯示，PSP還可通過改善肝線粒體的能量代謝，降低DNA聚合酶γmRNA的表達(dá)，增強(qiáng)呼吸鏈酶復(fù)合物的活性而賦予抗衰老作用．宰青青等[28]研究表明，PSP可提高細(xì)胞端粒酶活性和血清抗氧化水平，保護(hù)衰老大鼠受損的內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)．

2.2 抗疲勞功能

近年來，PSP作為一種新的天然抗疲勞物質(zhì)已受到許多研究者[29-31]的關(guān)注．有研究[32]證實(shí)，PSP可能具有增加機(jī)能和抗疲勞功能．PSP還可降低血乳酸和血清尿素氮，并促進(jìn)肝臟糖原和肌肉糖原分解，減輕疲勞[26,33]．研究[19-20]表明，PSP能明顯延長小鼠游泳時間，提高小鼠的運(yùn)動耐力，增強(qiáng)其抗疲勞作用．

2.3 免疫增強(qiáng)效應(yīng)

2.4 抗菌和抗過敏

曹冠華等[38]、Crews等[39]研究表明，PSP對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草桿菌、沙門氏菌、副傷寒桿菌、葡萄球菌、鏈霉菌微球菌(AVS)和釀酒酵母均有抑菌作用．另一實(shí)驗(yàn)[40]證實(shí)，PSP對大腸桿菌(E.coil)的最低抑菌質(zhì)量濃度(MIC)為0.02 g/mL，對金黃色葡萄球菌和黃體葡萄球菌的最低抑菌質(zhì)量濃度為0.01 g/mL．此外，PSP能抑制大腸桿菌、枯草桿菌和金黃色葡萄球菌，其MIC分別為1.23，0.98，1.31 mg/mL．先前研究[19]表明，PSP還可以抑制二甲苯引起的耳朵腫脹，該作用的機(jī)制可能涉及降低血清中的炎癥介質(zhì)水平．

3 藥理作用

3.1 阿爾茨海默病

許多研究[39-41]證明，阿爾茨海默病(AD)的神經(jīng)退行性發(fā)展是腦細(xì)胞的病理狀態(tài)．體外研究[4]表明，PSP預(yù)處理能顯著降低大鼠PC12細(xì)胞(嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞)凋亡率，提高BAX/BCL-2比值，抑制線粒體功能紊亂和細(xì)胞色素向胞漿內(nèi)釋放；用P13K抑制劑預(yù)處理可消除PSP的保護(hù)作用．此外，PSP可抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的Caspase-3活化，提高PC12細(xì)胞磷酸化AKT(P-AKT)蛋白水平．因此，PSP對Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用可能與P13K/AKT信號的增強(qiáng)有關(guān)，提示PSP能減輕Aβ誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞神經(jīng)毒性．另據(jù)報道[42]，PSP可能對AD有潛在的治療作用．

3.2 糖尿病

李超彥等[26]研究顯示，PSP能降低四氧嘧啶(ALX)誘導(dǎo)的糖尿病(DM)小鼠血糖水平，增加胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)和肝臟指數(shù)．同時，PSP還能降低丙二醛(MDA)含量，增強(qiáng)血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和總超氧化物歧化酶(T-SOD)，并增加ALX誘導(dǎo)的糖尿病小鼠肝組織數(shù)量．李志超等[36]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PSP對鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠空腹血糖(FGB)、糖化血清蛋白(GSP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平有顯著影響，其飲水量、進(jìn)食量、尿量均為實(shí)驗(yàn)組低于對照組．此外，PSP通過促進(jìn)Nrf-2的表達(dá)，減輕炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)IR-3T3-L1脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取，有望成為治療T2DM的潛在藥物[43]．許多研究[26,44-45]表明，PSP可降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血糖，且有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其抑制胰島細(xì)胞凋亡、Caspase-3降低和抑制iNOS mRNA活性有關(guān)．此外，PSP還可降低高脂血癥動物的TG和TC，其機(jī)制可能與抗氧化、免疫調(diào)節(jié)或抑制炎癥因子有關(guān)[26]．

糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一是糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)．用PSP治療不僅可以減緩DR的進(jìn)展，而且可以通過降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的高血糖和減少氧化應(yīng)激而影響白內(nèi)障形成[46]．黃精多糖對糖尿病性視網(wǎng)膜損傷具有劑量依賴性的保護(hù)作用．PSP干預(yù)可上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2因子的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白、表皮生長因子、p38絲裂原激活蛋白激酶、血管內(nèi)皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子β蛋白的表達(dá)[47]．除此之外，與正常大鼠相比，用PSP治療的糖尿病大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著變化．口服PSP可通過其對腸道微生物群的調(diào)節(jié)作用來預(yù)防II型糖尿病[48]．另外，PSP可降低血糖和血脂，減輕II型糖尿病的脂肪肝退行性病變，這可能與SREB-1C和SCD-1蛋白的低表達(dá)有關(guān)[49]．PSP還可用于改善糖尿病患者心肌功能障礙，其機(jī)制可能與促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)的表達(dá)，以及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)/SMADS信號通路有關(guān)[48]．

有研究[47,50]顯示，PSP可通過減少血糖和脂質(zhì)及炎癥反應(yīng)，對I型糖尿病心肌損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，還可通過降低糖和抑制纖維化來保護(hù)糖尿病大鼠的腎臟．

3.3 降血脂和抗動脈粥樣硬化作用

在動脈粥樣硬化模型中，PSP的降血脂活性主要是由于TC、低密度脂蛋白(LDL-C)和脂蛋白(LP(A))的調(diào)節(jié)[16]．龔莉等[16]對內(nèi)皮細(xì)胞(ECS)研究顯示，PSP不僅影響ECS的增殖，而且保護(hù)ECS免受H2O2和脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的損傷和凋亡．總之，PSP的抗動脈粥樣硬化作用可能與其降血脂活性、改善主動脈形態(tài)功能和減少泡沫細(xì)胞數(shù)量有關(guān)．李友元等[13]研究表明，PSP能顯著改善血脂、載脂蛋白和內(nèi)皮功能障礙參數(shù)，對高脂血癥誘導(dǎo)的倉鼠動脈粥樣硬化具有保護(hù)作用．孔瑕等[51]研究表明，黃精多糖可顯著上調(diào)肝臟中PPAR-α，PPAR-β mRNA和蛋白表達(dá)量，下調(diào)肝臟中PPAR-γ，SREBP-1c，IL-6，TNF-αmRNA的表達(dá)量，具有抑制肝臟脂質(zhì)氧化，調(diào)節(jié)與脂類代謝相關(guān)基因和蛋白表達(dá)的作用，進(jìn)而起到防治高脂血癥的功效．

3.4 抗骨質(zhì)疏松作用

PSP在體內(nèi)具有抗骨質(zhì)疏松作用并逆轉(zhuǎn)骨丟失．研究[52]表明，PSP可抑制核因子-κB配體(RANKL)誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的受體活化，并在體內(nèi)對LPS誘導(dǎo)的骨溶解起到預(yù)防性保護(hù)作用．PSP還可通過Wnt/β-catenin通路阻止骨質(zhì)疏松，而不影響骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)信號通路．另外，PSP通過增加堿性磷酸酶(ALP)活性和成骨細(xì)胞分化因子的表達(dá)(如RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Runx2)、骨GLA蛋白(BGP)和成骨細(xì)胞的特征蛋白和主要標(biāo)志物)來增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的成骨分化[52-53]．Peng等[8]研究表明，PSP通過信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)/糖原合成酶3β(GSK-3β)/β-連環(huán)蛋白信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和礦化．Han等[54]研究表明，PSP可以通過增加BMP和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(BFGF)來抑制去卵巢大鼠的骨丟失和預(yù)防骨質(zhì)疏松．

3.5 抗腫瘤作用

PSP不僅能顯著抑制H22移植瘤的生長，使細(xì)胞在G0/G1期停止，增加Caspase-3，8，9的表達(dá)，而且能抑制人乳腺癌細(xì)胞(MCF27)、肝癌細(xì)胞(HEPS)和小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞(EAC)腫瘤腫塊[24,55]．有實(shí)驗(yàn)[3]發(fā)現(xiàn)，PSP能使人結(jié)直腸癌HCT-8細(xì)胞、人食管癌ECA-109細(xì)胞、人胃癌HGC-27細(xì)胞停留在S期促進(jìn)其凋亡．He等[56]研究表明，PSP 能抑制Hela細(xì)胞、人乳腺癌Mda-mb-435細(xì)胞、人白血病HL-60細(xì)胞和人肺癌H14細(xì)胞．此外，PSP可以抑制與前列腺癌相關(guān)的成纖維細(xì)胞(CAFs)的生長，而不抑制正常成纖維細(xì)胞的生長，且PSP刺激前列腺CAFs自噬并抑制前列腺CAF生長，此項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)提示了一種新的抗前列腺癌的策略[54]．還有研究[57]顯示，PSP能明顯抑制人食管癌細(xì)胞(Eca 109)細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這可能與PSP通過調(diào)節(jié)TLR 4的表達(dá)而抑制Eca 109細(xì)胞NF-κB信號通路有關(guān)．

4 小結(jié)

黃精作為一種具有廣泛應(yīng)用及發(fā)展前景的中藥，在我國有著悠久的歷史．目前，PS的研究主要集中在其甾體皂苷和多糖方面．而PSP作為其最重要組成部分之一，其各種藥理作用和生物活性已越來越受到研究者的關(guān)注．此外，PSP可用于各種循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療，如老年癡呆癥、低血脂、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和癌癥等．PSP的這些藥理應(yīng)用和生物活性與其結(jié)構(gòu)有關(guān).然而,目前對單體化合物的藥理活性及其作用機(jī)制研究仍相對較少．因此，研究時應(yīng)注意其提取及活性部位分析，并闡明其藥效團(tuán)的基礎(chǔ)，為其進(jìn)一步開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)．