李 琛，闞建英

肝移植是目前治療終末期肝病的重要方法。與內(nèi)科治療比，肝移植能徹底緩解病情，挽救患者生命[1]。因而，肝移植在改善終末期肝病患者生活質(zhì)量方面的作用逐漸引起臨床的重視。近年來報道顯示肝移植后因供體質(zhì)量、慢性排異和膽道并發(fā)癥等原因，造成患者預后不良[2，3]，其中供體器官獲取前機體炎癥狀態(tài)可通過影響供肝質(zhì)量，成為肝移植后慢性排異的潛在誘因[4]。供體炎癥反應可能影響肝移植效果和患者預后。本研究回顧性分析了我院進行肝移植治療的患者和其供體的臨床資料，以探討供體器官獲取前血清細胞因子與肝移植術(shù)后受者生存的關(guān)系，為提高供肝質(zhì)量，提高臨床治療效果提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 供受體臨床資料 2015年3月～2017年3月本院接受肝移植患者35例，男29例，女6例；年齡18～64歲，平均年齡為(45.3±13.9)歲；體質(zhì)指數(shù)為17.0～23.0 kg/m2，平均為(20.4±2.5)kg/m2。本組接受肝移植治療者均為終末期肝病患者，其中慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure， ACLF)16例，肝硬化急性失代償(acute decompensation，AD)14例，慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLF)5例。參照肝衰竭診治指南標準診斷[5]，慢加急性肝功能衰竭的診斷標準為：①有慢性肝病史；②黃疸迅速加重，總膽紅素每日增加≥17.1μmol/L，國際標準化比值(INR)≥1.5；③有腹水、電解質(zhì)紊亂和感染。肝硬化急性失代償?shù)脑\斷標準：①有肝硬化病史；②伴發(fā)腹水、消化道出血、細菌感染或肝性腦病者。慢性肝衰竭診斷標準：①有肝硬化病史；②肝功能進行性減退，總膽紅素升高，白蛋白降低，血小板減少，INR≥1.5或出現(xiàn)肝性腦病。供體篩選原則和程序：供體篩選堅持先簡單、后復雜，先非侵入后侵入性的原則。供體要求：供體年齡>18歲，血型符合輸血原則，供肝均為右半肝，且右半肝供肝>40%受體估計標準肝重，供體殘余左半肝>30%自身估計標準肝重。排除合并有全身急慢性疾病或心理疾病者，獲取供肝前，對所有供體進行全身體格檢查和器官維護，排除肝硬化、病毒性肝炎、其他肝臟疾病或生前接受過連續(xù)性腎臟替代治療者。本研究納入供體均經(jīng)供體篩選程序篩選，為符合供體要求的健康成年人，且均為患者親屬。在35例供體中，男25例，女10例；年齡為20～54歲，平均年齡為(42.7±14.0)歲；體質(zhì)指數(shù)17.0～23.5 kg/m2，平均(20.2±2.5)kg/m2。所有患者及其家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準通過。

1.2 血清檢測 采用ELISA法檢測血清白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-2、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor -α，TNF-α，南京森貝伽生物科技有限公司)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP，美國BioRad公司)；采用電化學發(fā)光免疫分析法測定血清降鈣素原(procalcitonin，PCT，武漢明德生物科技股份有限公司)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝移植受者一般資料比較 在肝移植手術(shù)后，7例死亡；生存與死亡患者手術(shù)前基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組基線資料比較

2.2 供體血清細胞因子水平比較 生存組血清IL-6、IL-10、BNP和PCT水平與死亡組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，而血清IL-1β、IL-2和TNF-α水平顯著低于死亡組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組供體血清細胞因子水平比較

2.3 兩組肝移植受者血清細胞因子水平比較 在術(shù)后1周，生存組血清IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、BNP和PCT水平與死亡組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05，表3)。

表3 兩組肝移植受者血清細胞因子水平比較

2.4 供體血清細胞因子判斷肝移植患者近期預后的價值分析 以IL-1β、IL-2和TNF-α為檢驗變量，以是否為預后不良(3個月內(nèi)死亡)為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示血清TNF-α水平對判斷不良預后具有一定的應用價值(AUC > 0.75)。

2.5 不同血清TNF-α水平供體肝移植受者預后比較 供體血清TNF-α≥33.5 pg/ml者17例，受者在肝移植術(shù)后2年死亡6例，生存11例(64.7%)，血清TNF-α<33.5 pg/ml者18例，死亡1例，生存17例(94.4%，Log rankx2= 9.272，P= 0.002，圖1)。

圖1 接受不同TNF-α水平供體受者2 a生存率比較

3 討論

近年來，活體肝移植逐漸在國內(nèi)推廣被應用[6-8]，但供體在獲取和轉(zhuǎn)運過程中存在感染的風險，使機體局部或全身細胞因子出現(xiàn)異常波動，并成為影響供體質(zhì)量和肝移植受者預后的潛在因素[9]。目前，國內(nèi)外對于供體質(zhì)量缺乏權(quán)威標準，供體炎癥與受者生存關(guān)系研究也較少。質(zhì)量不合格的供肝是造成肝移植失敗的高危因素是不言而喻的[10]。機體炎癥反應是局部或全身炎性細胞因子相互作用而形成的細胞反應，參與機體免疫、內(nèi)分泌和纖溶過程[11]，因而供體血清細胞因子水平可在一定程度上反映代謝狀態(tài)，為評估供肝質(zhì)量提供了依據(jù)。

TNF-α由巨噬細胞分泌，被認為是機體最強效的炎癥介質(zhì)，通過與TNF-R1和TNF-R2膜結(jié)合而發(fā)揮生物學作用[12]。本研究對比了供體器官獲取前血清細胞因子水平對肝移植受者預后的影響，結(jié)果顯示生存組受者供者血清TNF-α水平顯著低于死亡組供者，提示供體血清TNF-α水平異?？赡苁歉我浦彩荏w預后不良的原因。有動物實驗也證實TNF-α可通過釋放白三烯、血栓素等脂類介質(zhì)，破壞肝細胞[13，14]。另外，TNF-α可誘導氧自由基，進而損傷肝組織細胞[15，16]，可能是供體血清TNF-α水平升高造成肝移植術(shù)后受者預后差的原因。TNF-α還可刺激IL-1和IL-6等低分子細胞因子表達，進而加快炎性反應，增加組織損傷，并成為肝移植后受者發(fā)生排異反應的因素【17】。IL-2則可通過IL-2R激活細胞毒性T細胞，并刺激B細胞的成熟，進而介導排異反應的發(fā)生[18，19]。本研究顯示死亡組供肝血清IL-2水平顯著高于生存組供者，提示預后不良的發(fā)生可能與供肝者血清IL-2異常升高引起的排異反應有關(guān)。

為進一步分析IL-2和TNF-α在判斷肝移植患者預后的價值，本研究采用ROC分析供體器官獲取前供者血清IL-2和TNF-α水平對肝移植受者預后的影響，結(jié)果顯示其AUC均超過0.75，提示供體器官獲取前監(jiān)測血清IL-2和TNF-α水平有助于判斷肝移植患者的預后。本研究顯示不同預后患者供體器官獲取前供者血清IL-1β水平亦存在顯著性差異，但ROC分析結(jié)果顯示其AUC為0.700，提示供者血清IL-1β水平對判斷肝移植受者預后的價值有限，其原因尚不明確，可能與IL-1β介導的炎性作用較TNF-α弱有關(guān)[20]。

綜上所述，器官獲取前監(jiān)測供者血清細胞因子可能能夠預測肝移植受者預后，其中以監(jiān)測血清TNF-α水平作用較大。由于影響肝移植受者生存的因素特別多，供肝質(zhì)量、受者病情和醫(yī)療技術(shù)水平等都可能影響患者預后，在進行這類分析研究時控制混雜因素非常困難，因而要得出一個可信的結(jié)論也需要不懈的努力，做好配比配對對照，加強檢測試劑的穩(wěn)定性，才能得出科學的結(jié)論，但毫無疑問，供者血清細胞因子水平監(jiān)測具有重要的臨床意義，應引起臨床醫(yī)生的重視。