陸長春，丁敏俠，段作斌，藺詠梅

肝硬化在全球患病率均較高，以男性居多。在我國，約30%患者為乙型肝炎病毒(HBV)感染誘發(fā)，其中2%～5%將進展為肝癌[1，2]。近年來，拉米夫定(LAM)和阿德福韋酯(ADV)在乙型肝炎肝硬化治療中被應用廣泛，并取得一定的療效。然而，LAM耐藥率高，不利于病情的長期改善[3-5]。ADV則存在潛在的腎毒性，起效慢，其單獨使用受限[6，7]。有研究發(fā)現(xiàn)替諾夫韋對HBV復制有強大的抑制作用，耐藥率低，被推薦為一線治療用藥[8]。本研究旨在分析長期聯(lián)合應用LAM和ADV后轉換為替諾夫韋治療乙型肝炎肝硬化患者的療效及其對腎功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2015年2月～2018年2月我科收治的乙型肝炎肝硬化患者130例，男75例，女55例；年齡27～64歲，平均年齡為(48.8±12.5)歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南的標準，其中Child-Pugh B級97例，C級33例。納入患者均經過LAM聯(lián)合ADV治療至少5年以上(5～8年)。排除標準：(1)因丙型肝炎、自身免疫性肝炎、藥物等因素所致的肝硬化；(2)心、肺等臟器嚴重損害；(3)腎功能不全；(4)HBV相關性腎炎；(5)有酗酒史；(6)伴有神經系統(tǒng)疾病。本研究經我院醫(yī)學倫理學委員會審核通過，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用隨機數(shù)字表法將患者分成兩組。在對照組，繼續(xù)接受LAM聯(lián)合ADV治療，其中LAM(福建廣生堂藥業(yè)，國藥準字H20113025)和ADV(北京雙鷺藥業(yè)，國藥準字H20100023)均常規(guī)量應用；在觀察組，給予替諾夫韋300 mg口服，1次/d。兩組均觀察12個月。

1.3 檢測 采用實時熒光定量PCR儀(美國ABI，QuantStudio 3)測定血清HBV DNA(賽默飛世爾)；采用電化學發(fā)光免疫法檢測血清25-羥維生素[25-(OH)D3]水平(默沙克生物)；使用流式細胞儀(貝克曼庫爾特)測定輔助性T細胞17(Th17)和調節(jié)性T細胞(Treg)百分比，并計算Th17/Treg比值；使用全自動生化分析儀(庫貝爾，iMagic-E7)測定血清肌酐(Cr)、尿素(Urea)、白蛋白(ALB)，計算估算的腎小球濾過率(eGFR)，另記錄Child評分及國際標準化比值(INR)。

2 結果

2.1 兩組療效情況 治療后，觀察組血清HBV DNA和Child評分顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清病毒和肝功能指標比較

2.2 兩組血和血清指標比較 治療前，兩組血清25-(OH)D3、外周血Th17細胞、Treg細胞和Th17/Treg細胞比值比較無顯著性差異(P>0.05)；在治療12個月末，觀察組血清25-(OH)D3水平、外周血Th17細胞和Treg細胞百分比顯著高于對照組，而Th17/Treg細胞比值顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血和血清指標比較

2.3 兩組腎功能指標比較 治療前，兩組血清Cr、Urea和eGFR比較無顯著性差異(P>0.05)；在治療12個月末，觀察組血清Cr和Urea水平顯著低于，而eGFR顯著高于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組腎功能指標比較

3 討論

本研究顯示，與長期應用LAM聯(lián)合ADV治療相比，乙型肝炎肝硬化患者中途轉換為替諾夫韋治療，能顯著降低HBV DNA和Child評分，表明單用替諾夫韋繼續(xù)治療的療效更顯著。LAM屬于核苷酸類似物，已有研究證實其對HBV有抑制作用，有利于肝功能改善[9，10]。然而，長期使用該藥治療可導致乙型肝炎病毒發(fā)生基因突變[11]，這種基因突變可發(fā)生于抗病毒干預6個月后，且隨著治療時間的延長，其耐藥性也明顯增加[12，13]。另有研究針對乙型肝炎肝硬化患者給予拉米夫定治療，結果提示12個月后耐藥率達12%，24個月后耐藥率達38%，48個月后耐藥率高達66%，導致療效差[14]。當出現(xiàn)耐藥突變后，抗病毒藥物作用削弱，可導致病毒反彈，加重病情。由此可見，拉米夫定可能因耐藥率高導致患者病情加重。ADV對LAM耐藥株有抑制作用，臨床通常將ADV與LAM聯(lián)用，對HBV進行挽救治療[15，16]。但ADV也有不足，例如其抗病毒功能較弱，還具有潛在的腎毒性，可能造成腎損害，不宜長期應用[17-19]。在本研究，觀察組中途改用替諾夫韋治療取得了較理想的效果。替諾夫韋是鳥嘌呤核苷類似物，既往研究發(fā)現(xiàn)它對HBV野生株具有非常強的抑制作用，患者耐受性良好[20]。

硬化可導致患者免疫功能處于紊亂狀態(tài)，可能削弱抗病毒治療的療效。本研究通過分析兩組外周血免疫細胞功能，發(fā)現(xiàn)兩組治療3個月和6個月外周血25-(OH)D3、Th17、Treg和Th17/Treg細胞比值比較無顯著性差異，而在治療12個月時，觀察組免疫功能指標較對照組改善更顯著，提示替諾夫韋的應用能進一步改善乙型肝炎肝硬化者的免疫功能。我們分析原因可能在于替諾夫韋的抗病毒作用強，耐藥率低，能更好地抑制HBV復制，從而減輕肝組織炎癥，改善機體免疫功能。我們發(fā)現(xiàn)兩組治療早期腎功能指標比較無顯著差異，而在治療12個月后，對照組出現(xiàn)輕度腎損害，具體表現(xiàn)為血清Cr和Urea增高，eGFR下降，主要與ADV存在潛在的腎毒性有關。替諾夫韋治療安全性高，未見患者出現(xiàn)腎損害表現(xiàn)。

替諾夫韋酯經口服后能迅速被吸收，并通過降解反應變?yōu)榛钚晕镔|替諾夫韋，主要在腎小管主動轉運和經腎小球過濾排泄，約70%～80%通過尿液排出，臨床推薦劑量為每日300 mg。研究表明針對LAM耐藥的患者而言，采用替諾夫韋予以繼續(xù)治療能取得更顯著的效果，且通常無需聯(lián)合用藥，單一給藥即可。值得注意的是，患者采用替諾夫韋治療后，還需密切監(jiān)測其不良反應情況，并間隔3個月測定一次病毒學應答指標。既往有研究提示替諾夫韋常見不良反應包括腹部不適、乳酸酸中毒、惡心、嘔吐等，長期使用則可能引起腎損害，導致腎小管細胞損害加重，嚴重情況下可導致腎小球濾過率降低，或者演變成腎衰竭。本研究未觀察到替諾夫韋的不良反應。