楊 熹，宋冬梅，華 敏

肝硬化并發(fā)上消化道出血是肝硬化晚期常見的并發(fā)癥之一，具有起病急、病情發(fā)展快、出血量大、病情危重等特點，容易造成患者出血性休克，誘發(fā)肝性昏迷，其病死率高達28%～67%，對患者身心健康和生命安全造成嚴重威脅[1, 2]。奧曲肽是治療上消化道出血常用的藥物，療效較好，但是起效較慢，同時容易引起患者心悸和頭暈等不良反應(yīng)[3]。生長抑素是一種人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽。臨床研究[4]發(fā)現(xiàn)，生長抑素可通過降低門靜脈壓力、減少門靜脈血流量，控制上消化道活動性出血，從而達到止血的目的，為進一步進行內(nèi)鏡或外科手術(shù)根治上消化道出血治療爭取寶貴的時間。本研究應(yīng)用奧曲肽和生長抑素聯(lián)合治療肝硬化并發(fā)上消化道出血患者，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年7月～2019年5月我院消化內(nèi)科收治的肝硬化并發(fā)上消化道出血患者70例，男39例，女31例；年齡40～67歲，平均年齡為(51.6±8.3)歲。診斷符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》[5]的相關(guān)標準，其中乙型肝炎肝硬化21例，丙型肝炎肝硬化10例，酒精性肝硬化23例，原發(fā)性膽汁性肝硬化16例；肝功能Child-Pugh B級48例，C級22例。納入標準：①無肝膽手術(shù)史；②有嘔血或黑便等癥狀；③發(fā)病在72 h內(nèi)、初次發(fā)生上消化道出血者；④無精神障礙、語言障礙、聽力障礙。排除標準：①有用藥禁忌證；②并發(fā)自身免疫性肝??；③并發(fā)凝血功能障礙、心、腎、肺功能嚴重障礙；④并發(fā)惡性腫瘤；⑤妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組35例和觀察組35例，兩組性別、年齡、肝硬化病因、肝功能分級等一般資料比較，均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組禁食、補充血容量、輸血、吸氧等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予奧曲肽注射液(Novartis Pharma Schweiz AG ，國藥準字：H20031207)0.1 mg溶于0.9%生理鹽水中，靜脈滴注，1次/12 h；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予生長抑素(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字：H20066708)3 mg溶于0.9%生理鹽水中，靜脈滴注1次/12 h。兩組均治療3 ～7 d，隨訪1 w。

1.3 檢測指標 使用CS-5100型全自動凝血分析儀(西門子公司)檢測血清凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、部分凝血酶活時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平(賽奧生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標和血氨水平變化的比較 在治療2 w末，觀察組患者血清ALB水平顯著高于，而血清TBIL和血氨水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標和血氨水平比較

2.2 兩組凝血功能指標比較 在治療2 w末，觀察組凝血功能指標如PT、TT和APTT顯著短于對照組，而血FIB水平顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組凝血功能指標比較

2.3 兩組臨床療效比較 在治療2 w末，觀察組止血時間和住院日顯著短于對照組，輸血量和72 h再出血率顯著低于對照組(P<0.05，表3)；對照組死亡1例，死因為失血過多導(dǎo)致的失血性休克。

表3 兩組療效比較

3 討論

肝硬化的發(fā)生是由于正常肝小葉組織被再生結(jié)締組織取代，形成假小葉，長期反復(fù)而導(dǎo)致肝組織變硬，肝功能嚴重受損，而上消化道出血是肝硬化最常見的嚴重并發(fā)癥之一，可誘發(fā)肝性腦病、電解質(zhì)紊亂、肝源性腹水等多種并發(fā)癥，而且往往會加重患者肝功能的損害[6]。上消化道出血的主要原因是由于門脈高壓致食管胃底靜脈曲張破裂，導(dǎo)致靜脈破裂出血，具有起病急、病情兇險的特點，病情嚴重者可因搶救無效引起患者死亡。肝硬化并發(fā)上消化道出血患者出血量大，除嘔鮮血外，還伴有血便和嚴重的腸胃不適等癥狀。對于肝硬化并發(fā)上消化道出血的治療主要是以止血為主，成功且及時的止血是患者搶救成功的關(guān)鍵，對維持機體電解質(zhì)平衡、保護肝硬化患者肝功能具有重要的作用。

生長抑素的止血作用效果主要表現(xiàn)在：①通過抑制胰島相關(guān)激素、生長激素和胃蛋白酶的分泌，有效收縮血管[7]；②通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)改善機體水鈉潴留狀態(tài)，從而降低門靜脈壓力和門靜脈血流量，抑制血管破裂，達到止血的目的[8]；③可直接作用于血管平滑肌，抑制血管活性肽等擴血管物質(zhì)的分泌，通過減少肝動脈血流量和肝內(nèi)血管阻力而止血[9]。本研究在治療后，觀察組72 h再出血率顯著低于對照組。與奧曲肽治療相比，雖然生長抑素半衰期短，但其起效迅速[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療后，觀察組止血時間顯著短于對照組，治療效果優(yōu)于對照組。生長抑素能夠?qū)Ω斡不l(fā)上消化道出血患者進行快速止血，因此患者血液流失更少，輸血量也就更少。此外，快速止血能迅速而有效地緩解患者臨床癥狀，縮短患者的住院時間。

研究[11]顯示，凝血功能異常是上消化道出血患者止血困難的主要原因之一。本研究治療后，觀察組PT、TT和APTT顯著短于對照組，血漿FIB水平顯著高于對照組，表明生長抑素對肝硬化并發(fā)上消化道出血患者凝血功能改善更為明顯。生長抑素能通過促進血小板的聚集，提高食管下括約肌的張力，減少胃內(nèi)容物的反流，保護食管黏膜，提高凝血速度[12]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究[13]表明，上消化道出血的止血效果和胃內(nèi)pH水平密切相關(guān)，酸性環(huán)境能抑制血漿凝血功能及血小板聚集而對止血產(chǎn)生不良的影響。生長抑素可在一定程度上抑制胃液、消化酶和胃酸分泌，使胃部維持較高的pH狀態(tài)，避免血小板活性受到抑制，糾正凝血功能障礙[14]。

由于肝硬化患者門靜脈壓力改變使肝臟血流量改變，對肝功能產(chǎn)生不利的影響[15-17]，同時上消化道出血會引起機體電解質(zhì)紊亂，導(dǎo)致并發(fā)自發(fā)性細菌性腹膜炎等疾病，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進一步對肝臟造成損傷[18]。此外，上消化道出血可導(dǎo)致機體血小板減少，誘發(fā)疑血功能障礙，加重肝損傷程度[19]。以上因素均會引起肝功能障礙，加重出血。既往研究[20-22]表明，生長抑素能通過降低門靜脈壓力、改善門靜脈血流量等途徑起到止血作用，緩解肝臟血流量變化引起的肝功能損傷，同時降低血小板的丟失，改善機體凝血功能，從而加快止血。此外，生長抑素能通過刺激肝臟巨噬細胞-網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)降低內(nèi)毒素的產(chǎn)生，同時通過止血等作用抑制炎癥細胞因子的釋放，避免肝臟進一步受到損傷[23]。因此，治療后觀察組止血更快，需要的輸血更少。

綜上所述，與單獨使用奧曲肽相比，聯(lián)合生長抑素治療肝硬化并發(fā)上消化道出血患者能顯著減少輸血量，縮短止血時間和住院日，改善患者凝血功能，其療效更好。肝硬化并發(fā)上消化道出血的原因較多，可能與病因和肝功能狀態(tài)有關(guān)。臨床上，往往見到一些肝功能尚好的患者發(fā)生了消化道出血，而也有一些肝功能很差的患者不發(fā)生消化道出血。因此，由于患者的選擇偏倚，可能對臨床觀察一種或多種藥物的療效帶來困難。本組患者人群包括了不同病因的肝硬化患者，可能也會對藥物的療效觀察帶來影響。本組不同Child-Pugh分級的肝硬化混在一起，可能也會影響對療效的觀察。