董 靜，劉龍梅，陳照林，陳 曦，宋海燕，呂榮德，張駿飛，劉 波

乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭(HBV related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)是最為常見(jiàn)的肝病危重癥，是指在慢性肝臟病變的基礎(chǔ)上，在短期內(nèi)出現(xiàn)以凝血功能障礙和高黃疸為主要特征的急性肝損傷，病死率可達(dá)到60%～80%。早期判斷疾病進(jìn)展和積極治療對(duì)改善預(yù)后具有重要的意義[1，2]。在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上早期給予人工肝(artificial extracorporeal liver support，AELS)治療，可獲得病情控制，有時(shí)疾病進(jìn)展，則需要進(jìn)行肝移植[3]。血漿置換(plasma exchange，PE)、血液灌流(hemoperfusion，HP)和雙重血漿分子吸附(double plasma molecular absorb system，DPMAS)是目前國(guó)內(nèi)常用的人工肝治療模式。三種人工肝治療方法均可顯著控制疾病進(jìn)展，但也各自存在局限性[3-5]。PE存在血漿供應(yīng)不足和過(guò)敏反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)[6]，HP是血液吸附治療，其缺點(diǎn)在于其不能有效地吸附小分子毒物，且對(duì)與白蛋白結(jié)合的毒素，活性炭的吸附能力也很差，同時(shí)還可能激活補(bǔ)體系統(tǒng)而引起系統(tǒng)炎性反應(yīng)。DPMAS可較好地解決PE血漿供應(yīng)不足的問(wèn)題，同時(shí)可有效清除血清內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，被更多地應(yīng)用于治療HBV-ACLF患者，但該治療無(wú)法有效改善患者的凝血功能，仍需要PE進(jìn)行輔助[7]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)可很快使高HBV DNA載量的患者血清病毒降低至檢測(cè)線以下[8]。本研究探討了TDF聯(lián)合DPMAS序貫PE治療HBV-ACLF患者的近期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年9月～2019年9月聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院感染病科住院治療的HBV-ACLF患者50例，男39例，女11例；年齡32～68歲(52.2±15.1歲)。診斷符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《肝衰竭診治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①為HBV感染者，血清HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月；②血清總膽紅素(total bilirubin, TBIL)>171μmol/L，血漿凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin time activity, PTA)<40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型的病毒性肝炎或人類免疫缺陷病毒感染、膽汁性、酒精性和自身免疫性肝病或藥物中毒、已接受肝臟移植、嚴(yán)重的腎功能不全、長(zhǎng)期接受抗凝藥物治療患者。將患者分為觀察組25例和對(duì)照組25例，分別采用TDF聯(lián)合PE序貫DPMAS治療和TDF聯(lián)合PE治療。本研究通過(guò)第901醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者常規(guī)內(nèi)科綜合治療，包括苦參堿、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、血漿和白蛋白等基礎(chǔ)治療和TDF(韋瑞德，GSK)300mg口服，1次/d，抗病毒治療。在對(duì)照組，予以PE治療，采用肝素鈉鹽水對(duì)管路進(jìn)行預(yù)處理，血流速度為100～150 ml/min，血漿分離速度為20～30 ml/min，新鮮冰凍血漿置換量為2000～3000 ml，置換時(shí)間為1.5～2.0 h。每例患者平均治療2～3次，間隔2～3 d；觀察組在前述綜合內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行PE序貫DPMAS治療，主要治療儀器包括DX-10血液凈化機(jī)(珠海健帆)、OP-08W型血漿分離器(旭化成，日本)、HA330-Ⅱ 樹脂血液灌流器(珠海健帆)和BS330血漿膽紅素吸附器(珠海健帆)。具體方法如下：使用血漿置換模式連接管路，預(yù)先用0.9%氯化鈉注射液1000 ml預(yù)充，排盡管路和柱體內(nèi)氣體，再用含肝素鈉20 mg的生理鹽水500 ml進(jìn)行肝素化預(yù)充，約30 min后達(dá)到整個(gè)管路肝素化，連接、密閉管路，用10～20 mg肝素抗凝，依據(jù)患者特征，調(diào)節(jié)肝素使用量。治療前，常規(guī)給予地塞米松5 mg靜脈注射、10%葡萄糖酸鈣20 ml持續(xù)微泵注入，術(shù)中將血流速度設(shè)置為100～120 ml/min，吸附時(shí)間為120～180 min，或達(dá)到血漿處理量3600～5400 ml。在DPMAS治療結(jié)束后，將血液泵流量調(diào)至最小，夾閉動(dòng)靜脈端，前后夾閉吸附柱端，更換至“單模血漿置換”模式，調(diào)節(jié)分漿泵、返漿泵比例為1:1，血漿分離24%，溫度38℃，血漿連接返漿泵，打開(kāi)廢液端夾子，打開(kāi)動(dòng)脈端靜脈端夾子，對(duì)血液泵調(diào)速，血流速度設(shè)置為100～120 ml/min，新鮮冰凍血漿置換量為600～1000 ml，置換時(shí)間為30～40 min。在治療結(jié)束后，采用硫酸魚精蛋白注射液對(duì)抗肝素，劑量為肝素用量的一半，最高<50 mg。治療間隔2～3 d。依據(jù)患者病情，調(diào)整DPMAS序貫PE治療的次數(shù)。在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血壓、脈搏和心率等生命指標(biāo)。

1.3 檢測(cè)和檢查 使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀和上海長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司的試劑檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用貝克曼庫(kù)爾特ACL200全自動(dòng)凝血分析儀和南京碧云天生物檢測(cè)公司提供的試劑檢測(cè)凝血功能指標(biāo)；使用Sysmex XE-2100全自動(dòng)血液分析儀及其配套試劑檢測(cè)血常規(guī)指標(biāo)，并分別計(jì)算血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)；使用武漢明德生物科技股份有限公司提供的QMT8000免疫定量分析儀及其配套試劑檢測(cè)血降鈣素原(免疫層析法)；采用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(北京熱景生物技術(shù)股份有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血生化指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)的比較 在治療12周末，觀察組血清TBIL、ALT、INR顯著低于對(duì)照組，而血清ALB和PTA水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組血生化指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血清炎癥因子和模型指標(biāo)的比較 在治療12周末，觀察組血清PCT、IL-6、PLR和NLR水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清炎癥因子和模型指標(biāo)比較

2.3 轉(zhuǎn)歸情況 在治療12周末，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表3)。在隨訪觀察過(guò)程中，對(duì)照組生存12例(48.0%)例，死亡13例(52.0%)，其中2例死于上消化道出血，4例死于肝腎綜合征，3例死于肝性腦病，4例死于肺部真菌感染；觀察組生存18例(72.0%，P<0.05)，死亡7例(28.0%)，其中1例死于上消化道出血，2例死于肝腎綜合征，1例死于肝性腦病，3例死于肺部真菌感染。

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率(%)比較

3 討論

抗病毒治療是HBV相關(guān)肝衰竭治療的基本用藥，并顯著改善了HBV-ACLF患者的預(yù)后[9-11]。TDF對(duì)核苷類初治及經(jīng)治的慢性乙型肝炎患者均表現(xiàn)出較好的療效，且耐藥性極為少見(jiàn)[12]。

PE采用血漿分離和置換等量新鮮冰凍血漿治療，可有效補(bǔ)充凝血因子，同時(shí)清除內(nèi)毒素、膽紅素、膽汁酸等內(nèi)源性毒素，還可清除循環(huán)免疫復(fù)合物等大分子物質(zhì)[13-14]。但PE無(wú)法清除血漿水溶性毒素，對(duì)肝性腦病的改善作用也極為有限[15]。DPMAS采用新型膽紅素吸附柱及血液灌流器，兩者聯(lián)合進(jìn)行雙重血漿吸附。其中新型膽紅素吸附柱，如陰離子交換樹脂吸附柱，可實(shí)現(xiàn)與膽紅素的高效結(jié)合，而新型血液灌流器，如中性大孔樹脂吸附柱，具備大孔結(jié)構(gòu)和大比例表面積，可高效吸附與蛋白結(jié)合的毒素或炎癥介質(zhì)[16]。DPMAS序貫PE可實(shí)現(xiàn)協(xié)同和互補(bǔ)作用，增強(qiáng)了對(duì)膽紅素的清除能力，更為有效地清除水溶性物質(zhì)和與蛋白質(zhì)結(jié)合的炎癥介質(zhì)，進(jìn)而改善ACLF患者內(nèi)環(huán)境，緩解肝性腦病，促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)[17]。本研究顯示，采用DPMAS序貫PE治療的觀察組患者在治療后血清ALT、TBIL、ALB、PCT、IL-6和INR顯著下降。本研究顯示采用DPMAS序貫PE治療的患者血清PCT降低更為迅速，提示該方案可獲取更好的短期預(yù)后。生存分析結(jié)果顯示觀察組12周生存率較高。本研究進(jìn)一步探討了不同治療方案對(duì)患者近期PLR和NLR的影響。研究顯示，基線PLR和NLR過(guò)高提示霍奇金淋巴瘤或肝衰竭近期預(yù)后差[18-20]。本研究顯示，觀察組患者治療后PLR和NLR降低更為顯著。上述結(jié)果提示，以TDF作為基礎(chǔ)抗病毒的治療方案，聯(lián)合DPMAS和PE可更為有效地促進(jìn)HBV-ACLF患者血清毒素的清除，進(jìn)而改善患者的近期預(yù)后。既往報(bào)道內(nèi)科治療HBV-ACLF患者的近期生存率為38%～39.5%，而人工肝系統(tǒng)治療患者生存率的改善并不確切[19]。HBV-ACLF患者近期生存率主要決定于其疾病分期，而人工肝系統(tǒng)治療對(duì)晚期患者生存率的影響并不顯著。