楊 華，曾 暢，羅 芳，張貴瓊，胡小麗

近年來，三維適形放療被越來越廣泛地應用于腹部惡性腫瘤的治療，具有腫瘤治療大劑量和重要臟器小劑量的效果，臨床效果良好。放射性肝損傷(radiation-induced liver injury，RILI)是指一定劑量的輻射對肝細胞造成的損傷所引起的一系列病理生理變化[1]。RILI是腹部腫瘤放療的常見并發(fā)癥。在大多數(shù)情況下，早期急性RILI是可以恢復的。然而，如果不進行相應的臨床對癥處理，它可能會繼續(xù)發(fā)展為亞急性RILI，進而最終導致肝功能衰竭，總體病死率很高[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷RILI對肝臟的恢復性治療具有重要意義。一些研究已經(jīng)探索了早期診斷和治療RILI的有效方法，包括建立RILI動物模型和某些影像學診斷方法。當下，對RILI常用的檢查手段為CT和MRI檢查等，它們主要是能發(fā)現(xiàn)與RILI相關(guān)的形態(tài)學改變。肝損傷的影像學表現(xiàn)并不具有特異性。由于受到放射療程長短和劑量大小的影響，CT和MR檢查對肝損傷的早期診斷和鑒別診斷存有較大的局限性[3，4]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography, CEUS)在對肝臟的肝實質(zhì)改變、血流信號和血管形態(tài)變化方面具有診斷價值。先前，有關(guān)RILI動物實驗研究表明，CEUS能夠直接反映RILI早期微血管循環(huán)動力學的變化[5]，而有關(guān)CEUS診斷RILI的臨床研究報道還很少。本研究旨在比較腹部惡性腫瘤患者在三維適形放療前后CEUS檢查肝臟各定量參數(shù)的變化，以探索應用其診斷RILI的可能性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2016年6月～2020年1月我院接受放射治療的腹部惡性腫瘤患者42例，男性30例，女性12例；平均年齡為(60.2±8.8)歲。其中膽管細胞癌12例，壺腹癌17例，胰頭癌13例。經(jīng)組織病理學檢查診斷腫瘤。RILI診斷符合以下情況：放射治療照射野累及肝臟；肝臟密度改變與照射野相一致；既往無肝臟解剖結(jié)構(gòu)改變病史；彩色多普勒超聲檢查提示肝內(nèi)光點增粗，回聲逐漸增強，可見條狀或網(wǎng)格狀回聲，肝內(nèi)血管壁增厚，回聲增強，血管走行扭曲，少數(shù)肝內(nèi)血管顯示不清，血流信號提示充盈差，肝輪廓不規(guī)整，肝臟體積縮小；肝功能改變與超聲表現(xiàn)相一致[6-8]。納入標準：肝功能Child-Pugh A級；無三維適形放療禁忌證；預期生存時間≥6個月。排除標準為：放療前影像學檢查提示肝臟彌漫性病變、肝外轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移；肝功能Child-Pugh B級或C級；有腹部(肝臟)病灶放療史；合并嚴重的內(nèi)科疾病。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準通過，納入患者簽署知情同意書。

1.2 放射治療方法 使用XHA600D Elekta Infinity直線加速器(醫(yī)科達醫(yī)療器械有限公司，北京)及其配套的時間-強度曲線(TIC)分析軟件。囑患者平靜呼吸，雙手置于頭頂部，在CT模擬機上定位，掃描層厚為3 mm，范圍為自膈頂至右腎下極。將圖像傳入XIO4.80計劃系統(tǒng)后，勾畫病灶大體腫瘤靶區(qū)，由大體腫瘤靶區(qū)外放得到計劃靶區(qū)。按照危及器官勾畫全肝，進行評估優(yōu)化放射治療方案，照射4～5個照射野，常規(guī)分割劑量，照射劑量率為200 cGy/min。應用劑量-體積直方圖評估肝臟照射劑量。

1.3 CEUS檢查 根據(jù)等劑量曲線，選擇2400～2600 cGy/25～30次照射劑量區(qū)域進行超聲檢查。使用邁瑞R7型超聲診斷儀或GE公司生產(chǎn)的Logiq E9型超聲診斷儀(探頭頻率為2～5 MHz)和SonoVue超聲造影劑(Bracco公司，意大利)。先進行二維和彩色多普勒超聲檢查肝臟，觀察肝實質(zhì)和肝內(nèi)血管，了解肝臟病變形態(tài)和血管條件。根據(jù)等劑量曲線選擇合適的肝實質(zhì)區(qū)域，避開大血管后行CEUS檢查。經(jīng)肘部淺靜脈以團注方式注入造影劑1.5～2.4 ml。使用前，將SonoVue與生理鹽水充分混勻，制備成混懸液。采集超過180秒，并以醫(yī)學數(shù)字成像和通信格式存儲，用于離線分析。記錄以下CEUS定量參數(shù)：達峰時間(time to peak，TTP)、曲線上升斜率(gradient，GRAD)和曲線下面積(area under the curve，AUC)。

2 結(jié)果

2.1 典型RILI患者超聲造影表現(xiàn) 見圖1。

圖1 RILI患者超聲造影表現(xiàn) 62歲男性壺腹癌患者在三維適形放療治療2 w后，CEUS表現(xiàn) A：動脈期表現(xiàn)為肝內(nèi)光點增粗，回聲逐漸增強；B：延遲期見條狀或網(wǎng)格狀回聲區(qū)，門靜脈內(nèi)呈明顯的“黑洞”，肝區(qū)呈“蜂窩狀”改變

2.2 CEUS定量參數(shù)變化 在放射治療2 w后，RILI患者TTP顯著長于放療前(P<0.05)，GRAD顯著低于放療前(P<0.05)，AUC顯著小于放療前(P<0.05)；繼續(xù)放射治療至3～4 w，TTP更加延長，GRAD更加縮小(P<0.05，表1)，而AUC變化缺乏規(guī)律性。

表1 42例RILI患者CEUS定量參數(shù)變化

2.3 肝功能變化 腹部惡性腫瘤患者三維適形放療3w、放療4w與放療前、放療2w ALT、AST、GGT及AKP均具有統(tǒng)計學差異(P<0.05，表2)。

表2 42例RILI患者放療前后肝功能指標變化

3 討論

近年來，三維適形放射治療已廣泛應用于腹部惡性腫瘤的治療，但放療后引起的RILI已成為影響患者輻射劑量耐受性最重要的因素[9]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷RILI對肝臟的恢復性治療具有重要的臨床意義。目前，常見的檢查RILI的方法是CT和MRI，但早期RILI在CT和MRI上并無特異性的影像學表現(xiàn)。先前的研究業(yè)已證明CEUS能夠顯示出組織器官微循環(huán)狀況，成像效果與增強CT和MRI檢查相一致[10-13]。通過文獻檢索可知，以前的研究多集中在肝臟腫瘤、肝硬化和肝再灌注損傷等方面[14]。本研究選擇TTP、GRAD和AUC作為CEUS的定量分析參數(shù)。TTP是反映組織內(nèi)外血流速度的指標，GRAD反映組織的平均灌注率，AUC則與該區(qū)域的血容量和血流速度有關(guān)。本研究結(jié)果表明，在放療后2 w和3 w，隨著肝損傷程度的加重，TTP逐漸升高，AUC逐漸降低。根據(jù)這些研究結(jié)果可以獲知CEUS可以較好地反映早期RILI患者肝臟血流灌注的變化，能夠及時、準確地評估可能發(fā)生的RILI的存在，對臨床治療方案的選擇、疾病監(jiān)測和臨床預后具有重要的意義。

研究表明，典型的RILI患者肝組織病理學表現(xiàn)為肝靜脈閉塞性疾病，其主要特點是肝細胞彌漫性腫脹、變性，并伴有肝細胞壞死、出血，匯管區(qū)炎性細胞明顯增多，肝竇和中央靜脈閉塞、充血[15]。RILI早期病變主要為肝竇充血和肝竇內(nèi)皮細胞損傷后的炎性細胞滲出。在本研究中，CEUS能夠清楚地反映肝臟灌注的變化。我們認為，在放射治療1個月內(nèi)的急性RILI，肝實質(zhì)脂肪變性，肝細胞逐漸腫脹，肝內(nèi)小靜脈和肝竇擴張、充血或出血，導致肝內(nèi)管腔結(jié)構(gòu)受壓、變性，肝實質(zhì)血流灌注持續(xù)減少。隨著肝損傷的進展，肝實質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)炎性細胞浸潤，肝細胞變性壞死，炎性壞死組織阻塞肝臟微循環(huán)通路，同時肝竇內(nèi)皮細胞損傷引起的肝竇充血和炎性細胞滲出可能導致肝竇狹窄、阻塞，導致流入肝竇的血流量減少，導致肝竇血流量減少[16]。在照射后半年，肝損傷進一步加重，肝竇毛細血管化，此時肝體積縮小，肝細胞片狀變性，竇壁和小血管增厚，形成肝實質(zhì)纖維化改變。肝內(nèi)纖維化結(jié)構(gòu)的增加壓迫了肝臟的外周小葉下靜脈、中央靜脈和肝竇，小血管壁和竇壁網(wǎng)狀纖維明顯增加，導致動靜脈壓升高，微血管血流量減少，肝臟的總血流量減少[17]。上述原因?qū)е赂螌嵸|(zhì)硬化，TTP升高，并隨RILI的加重而逐漸升高。

在放療后2 w和3 w，隨著肝損傷程度的加重，AUC逐漸降低，在放療后4 w，AUC反而升高。RILI早期可出現(xiàn)類似于連續(xù)毛細血管的肝竇毛細血管化，表現(xiàn)為肝竇內(nèi)皮細胞損傷，內(nèi)皮細胞窗減少或消失，內(nèi)皮下形成連續(xù)基底膜，這種改變引起肝細胞內(nèi)物質(zhì)和氧交換的紊亂，最終導致肝細胞萎縮和肝竇塌陷，肝竇血流減少，AUC逐漸降低[18]。隨著肝損傷的加重，肝竇阻塞加重，導致血液回流緩慢，晚期肝臟血流灌注時間延長，AUC又增加。肝內(nèi)細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β-1、結(jié)締組織生長因子和血小板衍生生長因子，是促進肝星狀細胞合成膠原纖維并加速其向成纖維細胞轉(zhuǎn)化的驅(qū)動因子[19]。成纖維細胞的增殖和它們與周圍纖維束的連接導致纖維隔膜的形成。纖維間隔內(nèi)的血管在肝動脈、門靜脈和肝靜脈之間形成交通支，分流血液，使肝臟整體血流回升。但RILI病情逐漸進展，早期細胞因子表達不明顯，2 w后其表達逐漸增強[20]。

在放療后2月復查，多數(shù)患者超聲顯示與照射野一致的肝內(nèi)光點增粗，回聲逐漸增強，可見條狀或網(wǎng)格狀回聲區(qū)，此時復查患者患者肝功能指標如ALT、AST、GGT和AKP均顯著性上升。由這些結(jié)果可推測相對于其他肝功能指標，RILI患者血清ALT和GGT變化更為顯著，臨床上需要謹慎對待，必要時予以及時的處理。