邢曉燕，黃良苗，符愛(ài)仙，李興欽，韓向陽(yáng)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期特發(fā)性疾病，多見(jiàn)于妊娠中晚期[1]，其發(fā)病機(jī)制還不甚明確，病因?qū)W研究認(rèn)為可能與雌孕激素水平代謝紊亂有關(guān)。ICP可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、孕婦產(chǎn)后出血，甚至?xí)斐赏话l(fā)性死胎，是威脅母嬰預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[2]。對(duì)于ICP治療的研究主要集中在應(yīng)用藥物降低膽汁酸生成、促進(jìn)膽汁酸排泄，以改善妊娠結(jié)局[3]。腺苷蛋氨酸是治療ICP的常用藥物。中醫(yī)辨證認(rèn)為ICP屬于妊娠瘙癢癥的范疇，多因肝膽郁熱所致。茵梔黃口服液是提純的中藥制劑，成分明確，主要功效為疏肝理氣、利濕退黃[4]。本研究應(yīng)用腺苷蛋氨酸聯(lián)合茵梔黃治療ICP患者，觀(guān)察了中西醫(yī)結(jié)合治療的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年7月～2019年5月我院收治的ICP患者74例，年齡20～35歲，平均年齡為(27.4±3.8)歲；孕周為28～39周，平均為(35.1±5.7)周；初產(chǎn)婦60例，經(jīng)產(chǎn)婦24例。符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015年)》[5]中關(guān)于膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期中晚期發(fā)病，在參與本研究之前未接受過(guò)其他治療；②無(wú)生殖道畸形；③無(wú)肝膽手術(shù)史；④無(wú)精神障礙、語(yǔ)言障礙、聽(tīng)力障礙；⑤治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性肝炎、膽結(jié)石導(dǎo)致的黃疸和血清膽汁酸及肝酶升高者；②伴有皮膚疾病及過(guò)敏性疾病導(dǎo)致瘙癢者；③嚴(yán)重心、肺、腎功能疾病者；④有藥物過(guò)敏史者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將84例患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=41)和觀(guān)察組(n=43)，兩組年齡、孕周、病程、初產(chǎn)或經(jīng)產(chǎn)等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究或本研倫理委員會(huì)知情同意。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者熊去氧膽酸(Losan Pharma GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20181059 )100 mg口服，3次/d和腺苷蛋氨酸(江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20103110)0.5口服，3次/d；觀(guān)察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用茵梔黃口服液(北京雙鶴高科天然藥物有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z11020607)10 ml口服，3次/d。兩組均治療4 w或至分娩。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)；采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、IL-18、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF)水平(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。

1.4 瘙癢和睡眠量表評(píng)分 應(yīng)用艾瑛制定的瘙癢評(píng)分[6]標(biāo)準(zhǔn)行瘙癢程度評(píng)分，5分：嚴(yán)重瘙癢，影響睡眠和工作，伴隨重度繼發(fā)性皮疹； 4分：劇烈瘙癢，影響睡眠，局部可見(jiàn)中度繼發(fā)性皮疹；3分：間斷持續(xù)性瘙癢，局部見(jiàn)輕度繼發(fā)性皮疹；2分：輕微瘙癢，可通過(guò)撫摸或輕拍緩解；1分：基本無(wú)瘙癢。應(yīng)用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[7]行睡眠質(zhì)量評(píng)分，量表由18個(gè)條目組成，包括7個(gè)成份，每個(gè)成份按0～3分，累積各成份得分為PSQI總分。得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)和量表評(píng)分比較 在分娩前，觀(guān)察組血清肝功能指標(biāo)水平、瘙癢和PSQI評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)、瘙癢和PSQI評(píng)分比較

2.2 兩組血清細(xì)胞因子水平變化比較 在分娩前，觀(guān)察組血清TNF-α、IL-18和TGF-β水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清細(xì)胞因子比較

2.3 兩組妊娠結(jié)局和新生兒情況比較 兩組不良妊娠結(jié)局和新生兒不良結(jié)局發(fā)生率均無(wú)顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組妊娠結(jié)局和新生兒不良結(jié)局[n(%)]比較

3 討論

ICP患者肝內(nèi)膽汁排泄障礙引起膽汁不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液，引起疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。病因?qū)W研究認(rèn)為可能與雌孕激素水平代謝紊亂有關(guān)[8]。TAB為膽汁的重要成分。當(dāng)ICP發(fā)生時(shí)，高水平的血清TBA水平會(huì)引起肝功能異常[9]，同時(shí)易導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫等不良結(jié)局[10]。因此，通過(guò)降低血清TBA水平對(duì)改善ICP患者臨床癥狀和預(yù)后，緩解肝功能損傷具有重要的意義。中醫(yī)認(rèn)為ICP于“黃疸”范疇，其病位在肝、膽、脾和胃，《金匱要略》曰：“黃家所得，從濕得之”。因此，其治療以清熱利濕為主[11]。茵梔黃口服液是梔子、茵陳、金銀花和黃芩提取物配制而成的中成藥，具有保肝利膽、清熱燥濕、涼血解毒等功效，對(duì)“黃疸”范疇的ICP正是對(duì)癥治療。

研究發(fā)現(xiàn)，TBA大量積蓄使肝臟解毒功能顯著下降，最終嚴(yán)重?fù)p傷肝細(xì)胞，影響患者肝功能[12]。多藥耐藥蛋白2表達(dá)水平能抑制TBA的生成，而茵梔黃口服液能通過(guò)促進(jìn)多藥耐藥蛋白2的表達(dá)而降低TBA的生成，避免其沉積于胎盤(pán)對(duì)胎兒造成不利影響，從而改善妊娠結(jié)局[13]。梔子提取物能通過(guò)降低膽汁濃度、加快膽汁流動(dòng)而促進(jìn)膽汁排泄，有效治療ICP患者，進(jìn)一步改善妊娠結(jié)局[14]。ICP可引起瘙癢和睡眠質(zhì)量差，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。因此，通過(guò)有效治療可顯著緩解ICP患者的瘙癢癥狀、提高患者睡眠質(zhì)量。研究表明，茵梔黃口服液中的茵陳提取物有升高葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性、增強(qiáng)肝臟解毒功能的作用，可擴(kuò)充膽管，加速肝細(xì)胞再生，從而修復(fù)膽汁淤積引起的肝損傷，改善肝功能指標(biāo)，因此療效更好[15]。

肝膽均是脂代謝的重要場(chǎng)所。ICP患者肝膽功能因膽汁淤積而出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致脂代謝紊亂[16]，因此通過(guò)促進(jìn)肝膽功能好轉(zhuǎn)可有效改善ICP患者血脂代謝紊亂。因此，通過(guò)促進(jìn)肝膽功能好轉(zhuǎn)可有效改善ICP患者血脂代謝紊亂。Rho/ROCK信號(hào)通路能通過(guò)介導(dǎo)肝臟組織損傷的病理過(guò)程影響機(jī)體血脂水平，而腺苷蛋氨酸通過(guò)抑制肝臟組織過(guò)度激活的Rho/ROCK信號(hào)通絡(luò)，能促進(jìn)血脂水平趨向正常。腺苷蛋氨酸還能通過(guò)緩解膽汁淤積從而緩解肝功能損傷，促進(jìn)機(jī)體血脂水平正常。茵陳具有清熱解毒、退黃保肝，梔子護(hù)肝利膽，黃芩清熱燥濕、涼血解毒，諸藥合用保肝利膽，可促進(jìn)血脂代謝。此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[17]認(rèn)為，茵梔黃口服液能通過(guò)抑制肝細(xì)胞炎性病變，活躍肝內(nèi)微循環(huán)，增強(qiáng)膽管收縮力，增加膽汁排泄，從而改善血脂代謝，降低血清膽固醇、游離脂肪酸等脂質(zhì)水平。

由于ICP患者膽汁淤積引起肝臟持續(xù)性損傷，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞因子水平變化[18]。血清IL-17和TGF-β水平失衡會(huì)直接誘導(dǎo)機(jī)體的自身免疫反應(yīng)，引起肝細(xì)胞免疫損傷，血清TNF-α和IL-18水平則與炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究在治療后，觀(guān)察組血清細(xì)胞因子水平顯著低于對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)茵梔黃口服液可以調(diào)控炎癥介質(zhì)水平和抑制氧化應(yīng)激[19]。茵梔黃口服液可以顯著改善肝內(nèi)膽汁淤積大鼠肝臟炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和壞死性改變[20]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，茵梔黃口服液中的黃芩苷和金銀花提取物含有綠原酸、異綠原酸，對(duì)肝細(xì)胞的損傷和炎癥具有一定的保護(hù)作用。茵梔黃能促進(jìn)肝臟再生、維持肝細(xì)胞的完整性，使其免遭脂質(zhì)過(guò)氧化物的損傷，因此可在一定程度上進(jìn)一步緩解炎癥反應(yīng)。

綜上所述，茵梔黃聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療ICP患者能顯著改善患者肝功能，降低血清細(xì)胞因子水平，改善睡眠質(zhì)量，減輕患者身體瘙癢程度，可能對(duì)改善母嬰預(yù)后有幫助。由于ICP是自限性疾病，分娩后癥狀迅速緩解，血清化驗(yàn)指標(biāo)正常，而在妊娠后期出現(xiàn)了皮膚瘙癢和血清化驗(yàn)指標(biāo)的異常，孕婦往往顧忌對(duì)胎兒的影響而使治療用藥選擇變得困難，治療的依從性也較差，這些可能都影響了對(duì)藥物治療真實(shí)療效的判斷。