江守偉，金 坤，沈 強(qiáng)，韓 華，劉 磊，楊 云，楊田軍，潘愛軍，李 磊

2019年12月在我國武漢發(fā)現(xiàn)多例來歷不明的聚集性肺炎患者，后被鑒定為新型冠狀病毒感染[1]。冠狀病毒疾病-19(coronavirus disease 19，COVID-19)病毒是一種有包膜的β屬冠狀病病毒[2]，與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45)高度相似，主要經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播，在密閉環(huán)境中也可能經(jīng)氣溶膠傳播[3]。目前，該病毒已在全世界200多個(gè)國家蔓延，截止4月中旬已導(dǎo)致200多萬人感染，嚴(yán)重危害全人類的生命安全。隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)除了發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等典型的呼吸道癥狀外，多數(shù)COVID-19感染患者表現(xiàn)出不同程度的肝功能異常[4，5]。有報(bào)道在333例COVID-19感染患者中，有132例出現(xiàn)不同程度的肝功能指標(biāo)異常，其中89例入院時(shí)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平異常，入院后肝損傷加重。1例表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝損害，血清ALT達(dá)到1508 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)為756 U/L[5]。重型和危重型COVID-19感染患者肝損害發(fā)生頻率更高[6，7]，嚴(yán)重影響疾病預(yù)后。本研究收集我院收治的重型和危重型COVID-19感染患者27例，回顧性分析了其臨床特征、不同性別和年齡組入院首次肝功能相關(guān)指標(biāo)、治療藥物和疾病轉(zhuǎn)歸情況，旨在為該病肝損害的防治提供經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2020年1月22日～2月22日中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的COVID-19感染重型和危重型患者，診斷均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》的標(biāo)準(zhǔn)[3]。重型：存在以下任何一種情況：(1)呼吸速率(respiratory rate，RR)明顯增快，RR≥30次/分；(2)缺氧，血氧飽和度(靜止?fàn)顟B(tài))≤93%；(3)血?dú)夥治?，血氧分?吸氧濃度(PaO2/FiO2)≤300 mmHg。危重型：存在以下任一情況：(1)呼吸衰竭，需機(jī)械通氣；(2)休克；(3)合并其他器官衰竭，需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)進(jìn)行監(jiān)護(hù)和治療。排除臨床資料不全患者1例、合并慢性乙型肝炎患者1例，總共納入27例重型和危重型患者。

1.2 肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn) ALT>50 U/L，AST>45U /L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyltranspeptidase， GGT)>60 U/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)>125 U/L，總膽紅素(total bilirubin,TBIL)>21.0 μmol/L，凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)>14.5 s或<9.5 s，凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PTA)>100%或<75%，直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)>5.0μmol/L，乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)>250 U/L或<120 U/L，以上任一指標(biāo)異常，均被記為肝功能異常。

1.3 治療方法 入院后，27例重型和危重型COVID-19感染患者均給予廣譜抗病毒、抗炎、護(hù)肝等多藥聯(lián)合對(duì)癥支持處理；給予重癥者呼吸、循環(huán)等重要臟器功能支持和常規(guī)急救措施。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 在納入的27例重型和危重型COVID-19感染患者中，男性22例(81.5%)，女性5例(18.5%)；年齡為29～91歲，中位年齡為56.0(44.0～68.0)歲，其中<60歲中青年組16例(59.3%)，>60歲老年組11例(40.7%)。入院首次肝功能相關(guān)指標(biāo)異常情況：26例(96.3%)患者出現(xiàn)肝功能異常，具體是ALT升高3例(11.1%)，AST升高3例(11.1%)，GGT升高7例(25.9%)，ALP升高2例(7.4%)，TBIL升高5例(18.5%)，PT延長11例(40.7%)，PTA下降12例(44.4%)，DBIL升高16例(59.3%)，LDH升高23例(85.2%)。

2.2 不同性別和年齡組重型和危重型COVID-19感染患者肝功能指標(biāo)的比較 男性與女性組血清ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、PTA、DBIL和LDH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中青年組與老年組血清ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL和LDH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但老年組PTA水平顯著低于中青年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.3 重型和危重型COVID-19感染患者治療情況 入院后，27例重型和危重型COVID-19感染患者接受多種藥物治療，抗病毒藥物中的洛匹那韋/利托那韋應(yīng)用最為廣泛(92.6%，25/27)，22例(81.5%)接受了聯(lián)合用藥，包括洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素、奧司他韋、利巴韋林等，用藥持續(xù)時(shí)間為1～22 d；中成藥物中的血必凈注射液應(yīng)用最為廣泛(70.4%，19/27)，18例(66.7%)接受了聯(lián)合用藥，包括血必凈注射液、蓮花清瘟膠囊、中藥方劑等，用藥持續(xù)時(shí)間1～16 d；護(hù)肝藥物中的甘草酸制劑應(yīng)用最為廣泛(44.4%，12/27)，14例(51.9%)接受了聯(lián)合用藥，包括甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸等，用藥持續(xù)時(shí)間1～20 d。

2.4 重型和危重型COVID-19感染患者轉(zhuǎn)歸情況 自發(fā)病起1個(gè)月時(shí)間內(nèi)，27例重型和危重型COVID-19感染患者治愈26例(96.3%)，死亡1例(3.7%)。所有患者出院后均居家隔離14 d，健康監(jiān)測順利。

表1 不同性別和年齡組肝功能指標(biāo)[M(P25～P75)] 的比較

3 討論

COVID-19肺炎患者的常見癥狀為發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難，部分患者可有不同程度的肝功能異常[8]?！禠ancet》發(fā)文稱，超過三分之一的COVID-19肺炎患者出現(xiàn)了肝功能檢查異常，大多數(shù)患者血清ALT或AST水平有輕度至中度的升高。對(duì)4例死于COVID-19肺炎患者進(jìn)行了肝臟穿刺檢查，其中2例無慢性肝病患者肝組織出現(xiàn)輕度小葉內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤，1例還觀察到肝門周圍和小葉中心區(qū)域的斑塊狀壞死，在病理學(xué)層面證實(shí)了COVID-19肺炎患者存在肝損害[9]。大量臨床研究表明[6-8,10-13]，重型和危重型COVID-19肺炎患者血清ALT和(或)AST、TBIL、PT等肝功能相關(guān)指標(biāo)異常發(fā)生率高于輕型和普通型患者，而需要進(jìn)入ICU采用機(jī)械通氣或病死患者血清ALT和(或)AST、TBIL水平升高率顯著高于其他患者。在本研究27例重型和危重型COVID-19肺炎患者中，26例(96.3%)在病程早期就出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常。目前，COVID-19肺炎患者出現(xiàn)肝損害的機(jī)制仍不清楚，多數(shù)學(xué)者從藥物因素、免疫損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和缺血缺氧再灌注損傷等方面做了相關(guān)研究和初步解釋。

洛匹那韋/利托那韋是《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》的推薦抗病毒藥物[3]，其藥物說明書標(biāo)明此藥不良反應(yīng)包括肝損害，如血清ALT、AST、GGT、ALP、TBIL和PTA等肝功能相關(guān)指標(biāo)的異常。COVID-19肺炎患者在應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療過程中，尤其是重型和危重型COVID-19肺炎患者，需密切監(jiān)測肝功能相關(guān)指標(biāo)，高度警惕是否發(fā)生藥物性肝損傷。在本組27例重型和危重型COVID-19肺炎患者中有25例(92.6%)在治療時(shí)使用了此藥。出現(xiàn)肝損害的患者中使用洛匹那韋/利托那韋的比例要明顯高于無肝損害組[14]。因此，即使在肝功能正常的輕型患者中，不建議將洛匹那韋/利托那韋做為常規(guī)的治療方案。本組22例(81.5%)重型和危重型COVID-19肺炎患者接受了聯(lián)合抗病毒藥物，包括洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素、奧司他韋、利巴韋林等，用藥持續(xù)時(shí)間為1～22 d。這類藥物均有可能導(dǎo)致肝損害的發(fā)生。18例(66.7%)患者接受了聯(lián)合抗炎、調(diào)節(jié)免疫類中成藥物，包括血必凈注射液、蓮花清瘟膠囊、中藥方劑等，上述復(fù)方中藥也存在一些有明確肝臟毒性的藥[15，16]。

人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)廣泛存在于心臟、腎和肺等組織。有研究表明ACE2是病毒進(jìn)入肺泡上皮細(xì)胞的關(guān)鍵受體，而在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolar typeⅡepithelial cell,AECⅡ)中表達(dá)尤為豐富，也解釋了為什么肺是該病毒感染的主要靶器官[17-18]。對(duì)4例健康捐贈(zèng)者的單細(xì)胞RNA測序(single-cell RNA-sequencing,scRNA-seq)結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACE2在膽管細(xì)胞的表達(dá)量相當(dāng)于肝細(xì)胞的20倍，推測Covid-19對(duì)膽管細(xì)胞的直接損害可導(dǎo)致肝功能異常。本組血清GGT和ALP水平升高的患者分別占肝損害患者的26.9%(7/26)和7.7%(2/26)，且尚未發(fā)現(xiàn)血清GGT和ALP顯著異常的病例。包括本研究的結(jié)果在內(nèi)，很少有研究報(bào)道反映膽管損害的血清GGT和ALP顯著升高，因此有理由推測新型冠狀病毒肺炎病毒結(jié)合受體直接損害膽管細(xì)胞不是肝功能異常的主要原因。

臨床上可見一些COVID-19肺炎患者發(fā)病初期屬于輕癥，但是在病程中可病情迅速惡化，出現(xiàn)多器官功能障礙。大多數(shù)研究者認(rèn)為，多器官功能障礙主要與重型和危重型患者體內(nèi)SIRS的突然發(fā)生有關(guān)。他們認(rèn)為，該病毒能夠通過Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)和殺傷性T淋巴細(xì)胞激活直接誘導(dǎo)多種促炎信號(hào)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞激活和繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，釋放多種細(xì)胞炎癥因子，包括腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、IL-18等，造成肝臟、肌肉、心臟和腎臟多種器官細(xì)胞的損害和壞死[19，20]。

有人發(fā)現(xiàn)COVID-19肺炎患者較易出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥，其中40%以上需給予呼吸支持。病毒感染可引起急性呼吸窘迫綜合征、SIRS、多器官功能障礙等并發(fā)癥，導(dǎo)致肝臟缺血缺氧性損傷，表現(xiàn)為血清ALT和(或)AST的快速急劇升高，常伴血清LDH升高，肝功能異常指標(biāo)隨循環(huán)和呼吸功能改善而改善。相對(duì)于輕型和普通型COVID-19肺炎患者，重型和危重型COVID-19肺炎患者更容易出現(xiàn)缺血缺氧再灌注損傷。