張寧 屈云飛 靳云洲 秦超 牛曉昶 胡彥君 方偉 張儉榮（通訊作者）

（1 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科 重慶 404000）

（2 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院心臟大血管外科 重慶 404000）

（3 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科 重慶 404000）

（4 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院檢驗(yàn)科 重慶 404000）

（5 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院藥學(xué)部 重慶 404000）

2019 年12 月在武漢發(fā)生一種新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）感染引起的病例，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)和WHO 分別將疾病命名為“新型冠狀病毒肺炎”和Coronavirus Disease 2019（COVID-19）[1]。COVID-19 最常見的臨床癥狀有發(fā)熱、干咳、乏力[2]等。COVID-19 具有強(qiáng)烈的傳染性和流行性[3]，屬于中醫(yī)“瘟疫”范疇，病位屬肺，命名為“肺瘟”。目前抗SARS-CoV-2 特效藥尚處研究階段，COVID-19 患者中輕癥患者占大多數(shù)[4]，加快輕癥患者治愈、減少其向重癥發(fā)展是防疫重要任務(wù)之一。我院為重慶市新型冠狀病毒肺炎定點(diǎn)救治醫(yī)院之一,已成功治愈200 余例COVID-19 患者，治療過程中，我們發(fā)現(xiàn)中藥“麻杏石甘湯加減方”聯(lián)合西醫(yī)治療COVID-19 患者癥狀改善明顯。因此，對(duì)中藥“麻杏石甘湯加減方”聯(lián)合西醫(yī)治療普通型COVID-19 患者臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

納入2020 年2 月1—3 月5 日在我院救治的普通型新型冠狀病毒肺炎120 例患者，按治療方法的不同分為聯(lián)合組和西醫(yī)組。本研究符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并取得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。將120 例患者分為兩組。聯(lián)合組90 例、西醫(yī)組30 例。兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、合并基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、冠心病、糖尿病、腦梗死）等一般資料對(duì)比，無顯著差異（P＞0.05），有可比性，見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，經(jīng)呼吸道分泌物或血液標(biāo)本進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測(cè)核酸陽性的患者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡在18 周歲以上，符合COVID-19 診斷標(biāo)準(zhǔn)的普通型住院患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重型、危重型COVID-19 患者；②疑似病例；③任何其他慢性呼吸道疾病、呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染等其他影響臨床試驗(yàn)評(píng)估的呼吸道疾??；④伴有先天性呼吸道畸形、肺發(fā)育異常、先天性心臟病、嚴(yán)重的原發(fā)性免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷綜合征等基礎(chǔ)疾??；⑤拒絕參加本研究者。

1.6 治療方法

①西醫(yī)治療：參照2020 年1 月28 日，國家衛(wèi)健委辦公廳下發(fā)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》方案進(jìn)行抗病毒西藥、抗菌藥物及營養(yǎng)支持治療等常規(guī)治療。②中藥治療：基本藥方為“麻杏甘石湯”：生石膏30g，麻黃10g，桔梗15g，枇杷葉12g，杏仁12g，白術(shù)10g，茯苓10g，川貝母9g，黃芩9g，桑白皮9g，炙甘草6g。按主證變化不同加減加減：痰多者加魚腥草20g、瓜蔞20g；肺陰虛者加鮮竹瀝10g、沙參10g；肺氣虛者加黃芪30g；肺熱者加大青葉20g、紫草15g。以上均常規(guī)煎藥,每劑煎取200mL，分早、晚2 次口服。③聯(lián)合組采用中藥“麻杏石甘湯加減方”+西醫(yī)治療。西醫(yī)組采用西醫(yī)治療。④治療終點(diǎn)，體溫恢復(fù)正常3 d 以上，呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部影像學(xué)顯示炎癥明顯吸收，連續(xù)2 次呼吸道病原核酸檢測(cè)陰性（采樣時(shí)間至少間隔1d），可解除隔離出院。

1.6 觀察指標(biāo)

120 例患者的入院時(shí)、入院后1、3、5 天及出院當(dāng)天肌酸激酶同工酶（CK-MB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Scr）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、淋巴細(xì)胞CD4+T、CD8+T、IL-6、IL-10 等生化指標(biāo)；新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（以最后一次檢測(cè)時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)）、發(fā)熱時(shí)間、輕癥轉(zhuǎn)重癥的比例、住院天數(shù)及住院費(fèi)用。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 患者一般資料

兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、合并基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、冠心病、糖尿病、腦梗死）、入院時(shí)生命體征（體溫、心率、呼吸）等一般資料統(tǒng)計(jì)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），入院時(shí)兩組患者臨床常見癥狀（發(fā)熱、咳嗽及乏力）的例數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料（±s）

表1 兩組患者一般資料（±s）

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

聯(lián)合組患者CD4+T、CD8+T 細(xì)胞在治療5 天后和出院當(dāng)天較入院時(shí)顯著增加，I L-6 及C R P 均在治療5 天后和出院當(dāng)天較入院時(shí)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；西醫(yī)組C D4+T、C D8+T 細(xì)胞、I L-6 及C R P 僅在出院當(dāng)天較入院時(shí)有顯著變化（P＜0.05）；兩組間I L-6、I L-10 及C R P 在入院時(shí)、入院后1、3、5d 及出院當(dāng)天等各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；聯(lián)合組C D4+T 細(xì)胞較西醫(yī)組在入院后5 天及出院當(dāng)天顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的IL-10 在入院時(shí)、入院后1、3、5 天及出院當(dāng)天各時(shí)間點(diǎn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組CD4+T、CD8+T 細(xì)胞、IL-6、IL-10 及CRP 水平（±s）

表2 兩組CD4+T、CD8+T 細(xì)胞、IL-6、IL-10 及CRP 水平（±s）

a 表示和西藥組比P ＜0.05，b 表示組內(nèi)較入院時(shí)比P ＜0.05

組別 n 項(xiàng)目 入院時(shí) 入院后1d 入院后3d 入院后5d 出院當(dāng)天西醫(yī)組 30 CD4+T 448.81±24.12 457.34±25.43 474.61±25.52 504.39±41.33 677.23±52.14b CD8+T 292.02±20.78 308.17±31.75 332.24±30.70 395.72±43.19 483.66±56.37b IL-6（pg/L） 13.11±1.73 13.07±1.42 10.19±0.83 8.72±0.55 3.81±0.35b IL-10（pg/L） 2.38±0.23 2.54±0.37 2.41±0.27 2.49±0.31 2.39±0.28 CRP（mg/L） 18.85±5.78 18.63±4.67 17.75±2.55 14.27±1.22 6.65±0.98b聯(lián)合組 90 CD4+T 451.30±23.33 462.31±25.60 469.68±26.80 696.24±67.37ab 837.01±70.28ab CD8+T 289.52±21.22 301.16±30.51 318.34±31.78 451.71±33.02b 498.16±54.41b IL-6（pg/L） 12.24±1.84 12.23±1.49 9.49±0.77 6.22±0.37b 3.41±0.14b IL-10（pg/L） 2.41±0.29 2.34±0.39 2.78±0.22 2.62±0.35 2.49±0.24 CRP（mg/L） 19.54±5.38 19.63±3.14 14.25±2.43 9.72±1.39b 5.24±0.79b

2.3 兩組CK-MB、ALT、AST、Scr 指標(biāo)比較

兩組患者在入院時(shí)、入院后1、3、5 天后及出院當(dāng)天的CKMB、ALT、AST、Scr 均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。且兩組間同一時(shí)間點(diǎn)CK-MB、ALT、AST、Scr 比較也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者CK-MB、ALT、AST 及Scr 結(jié)果（±s）

表3 兩組患者CK-MB、ALT、AST 及Scr 結(jié)果（±s）

組別 項(xiàng)目 入院時(shí) 入院后1d 入院后3d 入院后5d 出院當(dāng)天西醫(yī)組 CK-MB（U/L） 12.47±0.73 11.28±1.13 12.89±0.77 13.34±1.35 12.11±1.80 ALT（U/L） 35.41±7.21 33.22±4.63 35.37±6.51 38.74±4.58 37.66±3.67 AST（U/L） 32.55±5.67 32.9±4.11 35.08±5.27 32.02±7.21 36.85±5.73 Scr（umol/L） 75.55±13.25 76.21±14.33 76.76±15.70 75.36±12.44 78.37±13.23聯(lián)合組 CK-MB（U/L） 13.47±1.64 11.14±1.39 13.83±1.77 12.82±1.35 13.93±0.84 ALT（U/L） 34.18±8.45 31.20±4.67 34.36±8.56 37.41±4.33 30.20±3.85 AST（U/L） 31.43±5.94 34.6±4.94 30.68±7.25 35.60±7.51 31.85±7.33 Scr（umol/L） 78.25±14.35 75.67±14.04 81.76±15.83 77.06±9.68 73.07±15.13

2.4 主要癥狀消失時(shí)間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、輕癥轉(zhuǎn)重癥的比例、住院天數(shù)

聯(lián)合組患者咳嗽平均消失時(shí)間（6.01±1.56）d、乏力平均消失時(shí)間（6.90±1.88）d、新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（6.93±3.19）d、住院時(shí)間（9.67±2.12）d；西醫(yī)組患者咳嗽平均消失時(shí)間（7.46±1.98）d、乏力平均消失時(shí)間（8.89±1.54）d、新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（10.83±2.32）d、住院時(shí)間（12.52±2.24）d；兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；但兩組患者發(fā)熱緩解時(shí)間及轉(zhuǎn)重癥比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）,見表4。

表4 兩組COVID-19 普通型患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)（±s，天）

表4 兩組COVID-19 普通型患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)（±s，天）

a 表示于對(duì)照組比P ＜0.05

3.討論

國家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)的最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》推薦中西醫(yī)結(jié)合的策略來治療新型冠狀病毒肺炎[5]。中醫(yī)藥在防治新冠肺炎需根據(jù)不同氣候、不同地區(qū)、不同人群辨證治療[6]。南方地區(qū)多濕，新冠肺炎治療處方以解毒、行氣、化濕為主，新冠肺炎的救治還應(yīng)注重不同體質(zhì)的差異，需依據(jù)患者年齡、性別、基礎(chǔ)病等具體情況不同辨證加減用藥。我們前期回顧性分析中藥“麻杏石甘湯加減方”聯(lián)合西醫(yī)治療新冠肺炎40 例患者發(fā)現(xiàn)，其療效肯定，且根據(jù)新冠專家組指導(dǎo)意見，我院新冠患者大部分采用中藥“麻杏石甘湯加減方”聯(lián)合西醫(yī)治療，從疾病治療實(shí)際出發(fā)考慮，故分組采取3 ∶1 進(jìn)行配比研究。

有研究[7]發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞總數(shù)的大幅減少表明2019-nCoV消耗免疫細(xì)胞并抑制了人體的細(xì)胞免疫功能。T 淋巴細(xì)胞的損傷可能是導(dǎo)致患者病情惡化的重要因素。我們發(fā)現(xiàn)約有1/2 的COVID-19 患者的淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，可能與SARS-CoV-2 感染引起免疫功能降低有關(guān)。聯(lián)合組CD4+T、CD8+T 細(xì)胞在治療5 天后和出院當(dāng)天較入院時(shí)顯著增加，且CD4+T 細(xì)胞較西醫(yī)組在入院后5 天及出院當(dāng)天增加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而西醫(yī)組CD4+T、CD8+T 細(xì)胞僅在出院當(dāng)天較入院時(shí)有顯著增加（P＜0.05），提示麻杏石甘湯有可能通過提高機(jī)體淋巴細(xì)胞免疫機(jī)制，促進(jìn)疾病的康復(fù)。病毒除了可促使免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)外，也可直接導(dǎo)致肺內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并刺激肺內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性因子[8]。研究表明，IL-6 與SARS 患者的肺部炎癥和廣泛的肺組織損傷程度呈正相關(guān)[9]。IL-6 由TNF 和IL-1β 刺激產(chǎn)生，檢測(cè)其外周血濃度可用于評(píng)估患者全身炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度[10]。監(jiān)測(cè)COVID-19 患者血清中IL-6 表達(dá)水平可能有助于預(yù)測(cè)新冠肺炎的嚴(yán)重程度和預(yù)后。Th2 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-10 水平增加，可抑制炎癥反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者的IL-6 及CRP 在治療5天后和出院當(dāng)天較入院時(shí)顯著降低（P＜0.05），西醫(yī)組僅在出院當(dāng)天較入院時(shí)有顯著變下降（P＜0.05），炎癥因子下降時(shí)間較聯(lián)合組遲，提示中藥在治療過程中可能有促驅(qū)毒消炎作用。兩組IL-10 治療前后平均均在正常水平，未出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，患者病情較穩(wěn)定。

我們的研究結(jié)果顯示，中藥“麻杏石甘湯加減方”聯(lián)合西醫(yī)較單純西醫(yī)治療可顯著縮短咳嗽及乏力消失時(shí)間，且可顯著縮短平均新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間及降低住院費(fèi)用，且整個(gè)治療過程中未出現(xiàn)心肌、肝腎功能的損害，且無死亡病例，體現(xiàn)了聯(lián)合中藥治療的藥物安全性。西醫(yī)組轉(zhuǎn)重癥率為6.67%，聯(lián)合組轉(zhuǎn)重癥率為1.11%，提示聯(lián)合組可能有降低普通型新型冠狀轉(zhuǎn)為重癥。但兩組轉(zhuǎn)重癥率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮本研究樣本量較小，隨著樣本量增大，可能兩組在轉(zhuǎn)重癥率上會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。藥理研究證實(shí)，麻杏石甘湯具有抑制病毒、宣肺泄熱、鎮(zhèn)咳、祛痰、解熱,抗炎,抗過敏,改善血液循環(huán),增強(qiáng)免疫功能等作用[11]，我們的研究結(jié)果及前期40 例COVID-19 普通型患者臨床分析進(jìn)一步提示，“麻杏石甘湯加減方”聯(lián)合西醫(yī)方案在我院新型冠狀病毒肺炎救治中促進(jìn)病情恢復(fù)，改善臨床常見癥狀，縮短住院時(shí)間，安全可靠，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床借鑒。

由于本研究主要針對(duì)COVID-19 普通型患者，缺少對(duì)于危重癥患者的臨床療效評(píng)價(jià)，且本研究總樣本量較少，缺少多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，中藥方劑成分復(fù)雜，具體作用機(jī)制不明確，麻杏石甘湯治療病毒性肺炎的深層次作用機(jī)理還有待更多的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步闡明，為其臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。