徐朝久，趙景勝，陳超英，龍 劍，梁 靜

(湘西自治州人民醫(yī)院腫瘤科，湖南 吉首 416000)

小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)為肺癌中惡性程度最高、預(yù)后最差的病理類型.小細(xì)胞肺癌對(duì)一線化療敏感，但多數(shù)患者會(huì)在短期內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，2年生存率為20%左右.二線化療用藥的療效較差，單藥有效率在10%～30%之間，聯(lián)合化療的有效率也不足40%，且緩解期較短，中位總生存時(shí)間不足4個(gè)月.因此，篩選高效低毒的化療新藥尤為重要.白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-Pacilitaxel, Abraxane)是一種新型的紫杉醇制劑，無需蓖麻油作為助溶劑，因此可以減少傳統(tǒng)紫杉醇常見的毒性反應(yīng)，同時(shí)其特殊結(jié)構(gòu)可以通過內(nèi)源性白蛋白通路使得更多的紫杉醇進(jìn)入到腫瘤組織，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[1].III期臨床研究顯示，其療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的紫杉醇制劑[2].紫杉醇先后于2012年被美國(guó)FDA、2015年被歐洲批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的治療.另外，也有相關(guān)研究顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥對(duì)小細(xì)胞肺癌的二線治療有一定的臨床療效[3].本研究中，筆者擬對(duì)24例使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌病例進(jìn)行回顧性分析，以探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)難治性小細(xì)胞肺癌的臨床療效及毒副反應(yīng)，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用和研究提供參考.

1 患者資料

1.1 基線特征

2017年6月至2019年6月在湘西自治州人民醫(yī)院經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的復(fù)發(fā)性廣泛期小細(xì)胞肺癌患者24例.其中：患者年齡45～77歲，中位年齡65歲；男性18例，女性6例；患者ECOG行為狀態(tài)PS評(píng)分0～1分13例， 2分7例， 3分4例.一線治療后無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival)PFS≥3個(gè)月16例，PFS<3個(gè)月8例；治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移1～2個(gè)部位15例，轉(zhuǎn)移3～5個(gè)部位9例.患者的基線特征詳見表1.

表1 患者基線特征 (n=24)Table 1 Baseline Characteristics of Patients (n=24)

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡不小于18歲的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌患者，影像學(xué)檢查證實(shí)為廣泛期，即病變超出同一側(cè)胸腔，包括惡性胸腔、心包積液及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移.病灶可測(cè)量或不可測(cè)量.(2)ECOG行為狀態(tài)(PS)評(píng)分0～3 分.(3)接受過一線化療，且一線治療PFS<6個(gè)月.(4)具有良好的骨髓造血功能和肝腎功能，ANC≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥90 g/L， ALT，AST≤2.5 倍正常值上限(無肝轉(zhuǎn)移病例)，或ALT，AST≤5倍正常值上限(肝轉(zhuǎn)移病例)，肌酐≤1.5 倍正常值上限、總膽紅素正常.(5)預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月.(6)簽署腫瘤化療同意書.

2 治療方法

2.1 一線治療方案

依托泊苷+順鉑12例(50.0%)，具體劑量：順鉑60～75 mg/m2d1，依托泊苷120 mg/m2,d1—3.依托泊苷+卡鉑7例(29.2%)，具體劑量：依托泊苷120 mg/m2,d1—3，卡鉑AUC 5～6 d1.伊立替康+順鉑3例(12.5%)，具體劑量：伊立替康60 mg/m2d1，8，15，順鉑60 mg/m2d1或伊立替康65 mg/m2d1，8，順鉑30 mg/m2d1，8.伊立替康+卡鉑2例(16.7%)，具體劑量：伊立替康50mg/m2d1，8，15，卡鉑 AUC 5 d1.

一線治療PFS≥3個(gè)月的16例(66.7%)，PFS<3個(gè)月的8例(33.3%).當(dāng)一線治療出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，改用靜脈注射白蛋白紫杉醇(130 mg/m2d1,8,15)，28天為1個(gè)療程，直至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展.當(dāng)出現(xiàn)不良事件時(shí)，允許暫停給藥或減量給藥.

2.2 觀察指標(biāo)

無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)，即開始二線治療至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間；中位無進(jìn)展生存時(shí)間(median progression-free survival, mPFS),即累及疾病進(jìn)展率為0.5時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間；總生存時(shí)間( overall survival, OS)，即指開始二線治療至死亡或末次隨訪時(shí)間；中位總存時(shí)間(median overall survival，mOS)，即累及疾病死亡率為0.5時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間.

2.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

所有患者均行基線評(píng)估檢查，包括體查和胸部X線或CT、全腹部彩超或增強(qiáng)CT、腦MRI及全身骨掃描等影像學(xué)檢查.每周期化療前，均需行體查、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖等檢查.

按WHO 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))[4], 每2個(gè)療程評(píng)價(jià)1次療效.療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD).客觀緩解率(objective response rate)ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)，疾病控制率(disease control rate)DCR=(CR+PR+SD)/ (CR+PR+SD+PD).根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 3.0)評(píng)價(jià)不良反應(yīng).

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，通過獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)計(jì)算一般資料對(duì)療效的影響，采用Kaplan-Meier 法計(jì)算mPFS和mOS.

3 結(jié)果

3.1 治療結(jié)果

表2列出使用白蛋白紫杉醇治療復(fù)發(fā)性廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療結(jié)果，可評(píng)價(jià)療效患者24例，其中CR 0例，PR 8例(33.3%)，SD 7例(29.2%)，PD 9例(37.5%)，ORR 33.3%，DCR 62.5%.

表2 治療結(jié)果Table 2 Results of Treatment

3.2 療效評(píng)價(jià)

表3列出復(fù)發(fā)性廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效評(píng)價(jià).

表3 治療效果評(píng)價(jià)(n=24例)Table 3 Evaluation of Treatment Effect (n=24)

由表3統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知：患者的性別、年齡、PS評(píng)分、轉(zhuǎn)移部位數(shù)對(duì)治療療效無顯著顯著影響，差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；一線化療的FPS時(shí)間對(duì)療效有顯著影響，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).

3.3 mPFS和mOS

白蛋白紫杉醇治療復(fù)發(fā)性廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間(mPFS)和中位總生存時(shí)間(mOS)分別如圖1和圖2所示.由圖1和圖2可知，24例患者的mPFS為3.6個(gè)月，mOS為8.3個(gè)月.

圖1 中位無進(jìn)展生存時(shí)間Fig. 1 Median Progression-Free Survival (mPFS)

圖2 中位總生存時(shí)間Fig. 2 Median Overall Survival (mOS)

3.4 不良反應(yīng)

表4列出白蛋白紫杉醇治療復(fù)發(fā)性廣泛期小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)結(jié)果.

表4 患者的不良反應(yīng)(n=24)Table 4 Adverse Reactions of Patients (n=24)

由表4可知：白蛋白紫杉醇治療復(fù)發(fā)性廣泛期小細(xì)胞肺癌引起的血液系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少.24例患者中，白細(xì)胞減少9例，占比37.5%；中性粒細(xì)胞減少9例，占比37.5%.其中出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制1例，占比4.17%，未出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制.非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為脫發(fā)和外周神經(jīng)毒性.24例患者中，脫發(fā)9例，占比29.2%；外周神經(jīng)毒性4例，占比16.7%.經(jīng)對(duì)癥治療后，不良反應(yīng)均有所好轉(zhuǎn)，達(dá)到化療前指標(biāo)，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件.

4 討論

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是對(duì)放化療高度敏感的惡性腫瘤，一線化療緩解率高，但容易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致緩解期短，預(yù)后差.目前臨床上對(duì)SCLC特別是復(fù)發(fā)性廣泛期SCLC的二線化療方案及其療效和安全性的研究報(bào)道較少.多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，SCLC一線化療失敗后采用二線化療方案能為患者帶來有限的生存獲益.有報(bào)道使用拓?fù)涮婵?、氨柔比星、依托泊苷、伊立替康和吉西他濱等藥物進(jìn)行復(fù)發(fā)性SCLC的二線治療，但其中ORR僅為20%左右，mPFS 2～3.5個(gè)月，mOS 4～6個(gè)月[5-8].筆者曾使用伊立替康聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性SCLC，有效率達(dá)38.5%，但毒副反應(yīng)較重[9].

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種無需助溶劑的新型紫杉醇制劑.III期研究顯示，與傳統(tǒng)的紫杉醇制劑比較，白蛋白紫杉醇可以明顯提高多種惡性腫瘤的ORR，也是局部晚期NSCLC的一線治療選擇之一.國(guó)內(nèi)外一些回顧性分析顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療NSCLC的ORR可以達(dá)到20%～30%，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)二線化療藥物多西紫杉醇[10]，即使對(duì)多線治療的患者，也能獲得18.8%的有效率[11].一項(xiàng)來自日本的研究顯示，對(duì)于二線治療失敗的難治或復(fù)發(fā)的SCLC，應(yīng)用白蛋白紫杉醇單藥治療，ORR能達(dá)到33%[12].另一項(xiàng)同樣是日本的研究顯示，用白蛋白紫杉醇治療復(fù)發(fā)性SCLC的，其RR，DCR，mOS分別為36%，64%和7.8個(gè)月[13].在本研究中，用白蛋白紫杉醇二線治療復(fù)發(fā)性廣泛期SCLC患者24例，結(jié)果顯示ORR為33.3%，DCR為62.5%，mPFS為3.6個(gè)月，mOS為8.3個(gè)月，與國(guó)外報(bào)道的結(jié)果相似，優(yōu)于傳統(tǒng)的二線化療療效.患者未出現(xiàn)IV度血液系統(tǒng)毒性，僅1例出現(xiàn)III度血液系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)，脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性及消化道反應(yīng)均能耐受.

Mu等[14]研究指出，不同的SCLC復(fù)發(fā)類型對(duì)一線化療失敗后接受二線化療患者的生存期產(chǎn)生影響，敏感型復(fù)發(fā)患者較接受相同二線化療治療的、難治及耐藥性復(fù)發(fā)患者生存期延長(zhǎng)0.4～0.8個(gè)月. 本研究按PFS 3個(gè)月將病例分為2組.PFS≥3個(gè)月組PR 8例，SD 5例，PD 3例；PFS<3個(gè)月組PR 0例，SD 2例，PD 6例.2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.但由于本研究屬于小樣本研究，誤差較大，故未進(jìn)行OS比較，有待在下一步研究中明確.