劉宇英，李艷紅，嚴岳，趙安世，羅琳娜，伍民慶，謝傳波

（中山大學(xué)腫瘤防治中心 華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室 腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心a.防癌體檢健康管理中心；b.腫瘤內(nèi)科，廣東 廣州510060）

結(jié)直腸癌是嚴重影響我國居民健康的惡性腫瘤之一，2018 年發(fā)布的全球腫瘤登記數(shù)據(jù)（Global Cancer Statistics， GLOBCAN）顯示我國2018 年共確診82.50 萬結(jié)直腸癌患者，70.1 萬人死于結(jié)直腸癌，分別占我國惡性腫瘤發(fā)病和死亡的11.3%和8.5%[1-2]。結(jié)直腸癌的預(yù)后與診斷時分期密切相關(guān)， 早期結(jié)直腸癌患者（I 期和ⅡA 期）的5 年生存率大于87%，中晚期結(jié)直腸癌患者的5 年生存率低于11%[3]。 因此，早期識別結(jié)直腸癌的高危個體， 并進行有針對性的干預(yù)是降低結(jié)直腸癌疾病負擔的關(guān)鍵。然而，我國目前尚未開展大型前瞻性的臨床研究篩選結(jié)直腸癌的高危因素。 美國前列腺、肺、結(jié)直腸及卵巢癌篩查研究（prostate，lung，colorectal，and ovarian dataset， PLCO）是美國國立衛(wèi)生研究院 （National Cancer Institute，NCI）開展的一項大型隨機對照臨床試驗，主要目的是評價前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等癌癥篩查方法的有效性。 該數(shù)據(jù)庫前瞻性的探索了各類危險因素與結(jié)直腸癌的關(guān)系， 為結(jié)直腸癌高危人群的篩選提供了高質(zhì)量數(shù)據(jù)來源。本研究利用PLCO 數(shù)據(jù)庫，建立結(jié)直腸癌發(fā)病預(yù)測列線圖， 為護理從業(yè)人員提供簡便、快捷的結(jié)直腸癌高危人群篩選工具。

1 研究對象

2019 年3 月7 日， 由中山大學(xué)腫瘤防治中心1名腫瘤內(nèi)科學(xué)博士以課題的形式向PLCO 數(shù)據(jù)管理委員會提交PLCO 數(shù)據(jù)庫使用申請，2019 年4 月5日PLCO 數(shù)據(jù)管理委員會批準申請人及其所在團隊在2019 年4 月5 日—2022 年4 月5 日，可利用PLCO數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)分析（項目批準號PLCO-459）。 本次研究是對申請到的PLCO 數(shù)據(jù)庫進行的再次分析。 PLCO 共納入155 000 名研究對象[4]，并按照1∶1的比例隨機將研究對象分為對照組和干預(yù)組（每組各77 500 例）。PLCO 研究在選取研究對象時的納入標準如下：（1）年齡55～74 歲；（2）未診斷前列腺、肺、結(jié)直腸及卵巢癌；（3） 未做過上述器官的切除手術(shù)；（4）現(xiàn)階段未參加其他臨床試驗；（5）簽署知情同意書。 研究對象的隨訪截至?xí)r間為2009 年12 月31日，中位隨訪時間為12.4 年。 本研究在做數(shù)據(jù)分析時除要求結(jié)直腸癌診斷明確外， 未對研究對象進行額外排除。

2 方法

2.1 調(diào)查工具

2.1.1 問卷調(diào)查 申請人及其所在團隊可使用PLCO 的基線數(shù)據(jù)庫、 膳食史問卷調(diào)查（Dietary History Questionnaire，DHQ）數(shù)據(jù)庫、補充問卷調(diào)查（Supplemental Questionnaire， SQX）數(shù)據(jù)庫、結(jié)直腸鏡分析數(shù)據(jù)庫進行科學(xué)研究。 以上數(shù)據(jù)庫均由PLCO 工作人員在研究的不同階段進行搜集。 在流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員的指導(dǎo)下， 由1 名博士研究生對以上數(shù)據(jù)庫進行清理和分析， 以保證數(shù)據(jù)準確性。 基線問卷調(diào)查庫的主要內(nèi)容包括社會人口學(xué)特征（年齡、性別、職業(yè)和民族等）、吸煙情況、腫瘤家族史、身高、體質(zhì)量、BMI、非甾體類抗炎藥物使用情況、女性生育史、個人疾病史、是否患有腫瘤等信息。 96.8%的研究對象完成了基線問卷調(diào)查， 其中81%的研究對象在入組1 個月內(nèi)完成基線問卷調(diào)查，96%的研究對象在入組的3 個月內(nèi)完成基線問卷調(diào)查。 膳食史問卷調(diào)查（Dietary History Questionnaire，DHQ），DHQ 主要包括飲酒、營養(yǎng)素攝入、食品添加劑攝入、血糖指數(shù)、肉類攝入情況、每日各類食物和飲料的攝入情況、每日各類食物和飲料的攝入頻率，共約77%的研究對象完成了DHQ 問卷調(diào)查。補充問卷調(diào)查（Supplemental Questionnaire， SQX），是對基線問卷信息的補充， 主要包括2 組研究對象的社會人口學(xué)狀態(tài)、疾病史和家族史、吸煙、藥物使用、體力活動及性別特征變量的情況， 共約104 000 名研究對象完成了補充問卷調(diào)查。

2.1.2 結(jié)直腸癌發(fā)病數(shù)據(jù)的獲取 參加PLCO 研究的填寫。 結(jié)直腸癌發(fā)病數(shù)據(jù)主要是PLCO 工作人員通過結(jié)直腸鏡檢查、自我報告、周期性查閱死亡登記系統(tǒng)3 種方式獲取。 分配入干預(yù)組的研究對象分別

在基線時、入組后3 年或5 年（1994 年10 月前干預(yù)組每隔3 年進行1 次結(jié)直腸鏡檢查，1995 年12 月后每5 年進行1 次結(jié)直腸鏡檢查） 分別進行1 次結(jié)直腸鏡檢查。 結(jié)直腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)異常后則轉(zhuǎn)診到全科醫(yī)生診所進行結(jié)直腸鏡和組織病理學(xué)隨訪， 以確診是否患結(jié)直腸癌。 PLCO 研究人員還通過每年郵寄年度問卷（Annual Questionnaire）和定期查閱腫瘤登記系統(tǒng)的方式搜集干預(yù)組和對照組研究對象的腫瘤發(fā)病情況。本研究的研究人員，以結(jié)直腸鏡分析數(shù)據(jù)庫中是否確診為結(jié)直腸癌這一變量為依據(jù)， 確定結(jié)直腸癌的發(fā)病情況。

2.2 統(tǒng)計分析 采用構(gòu)成比描述研究對象的社會人口學(xué)特征。 采用率描述不同特征人群的結(jié)直腸癌發(fā)病情況。對問卷中的變量進行清洗時，先后查驗原始變量與新生成變量的分布， 兩者分布數(shù)據(jù)核對準確確定為可用的新變量。 單因素Cox 比例風險回歸模型篩選結(jié)直腸癌的危險因素， 多因素Cox 比例風險回歸模型校正其他危險因素后進一步篩選結(jié)直腸癌的危險因素， 建立結(jié)直腸癌的預(yù)測列線圖， 采用Calibration plot 展示預(yù)測發(fā)病與實際觀測發(fā)病的一致程度。統(tǒng)計分析由SAS 9.3 和RStudio 統(tǒng)計分析軟件完成。 所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 所有統(tǒng)計分析均咨詢中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室。

3 結(jié)果

3.1 結(jié)直腸癌發(fā)病風險因素分析 共有148 027 例納入分析， 其中男性、 女性各占約50%； 年齡≤59歲、60～64 歲、65～69 歲和≥70 歲的研究對象分別占33.362%、30.693%、22.545%和13.400%；絕大多數(shù)研究對象為已婚（73.1%）；吸煙方面，69 272 例研究對象報道從不吸煙，16 055 例正在吸煙，64 617 例研究對象已戒煙， 分別占總?cè)巳旱?6.199%、10.707%和43.094%。約10.335%的研究對象具有結(jié)直腸癌家族史（14 961 例）、6.8237%的研究對象（10 150 例）報道曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉。 表1 展示的是結(jié)直腸癌高危因素情況，發(fā)現(xiàn)與≤59 歲的研究對象相比，年齡在60～64 歲、65～69 歲和≥70 歲的研究對象結(jié)直腸癌的發(fā)病風險分別為其1.568 倍（95%CI=1.392～1.768）、2.092 倍（95%CI=1.854～2.361）和2.484 倍（95%CI=2.174～2.838）。 與女性相比，男性結(jié)直腸癌的發(fā)病風險增加（HR=1.430， 95%CI=1.313～1.559）。 此外，與從不吸煙者相比，吸煙（HR=1.422， 95%CI=1.242～1.632）或者曾經(jīng)吸煙者（HR=1.227， 95%CI=1.120～1.345）的結(jié)直腸癌發(fā)病風險增加；結(jié)直腸癌家族史、息肉史、紅肉攝入、糖尿病均顯著增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風險而阿司匹林使用和規(guī)律結(jié)直腸癌篩查則會降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風險。在校正了其他危險因素后，年齡、性別、吸煙、結(jié)直腸癌家族史、糖尿病依然是結(jié)直腸癌發(fā)病的高危因素，而息肉史則無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 研究對象一般情況描述及其與結(jié)直腸癌發(fā)病風險的關(guān)系

3.2 結(jié)直腸癌預(yù)測列線圖 圖1 展示的根據(jù)篩選出的危險因素建立的結(jié)直腸癌預(yù)測列線圖， 根據(jù)COX 回歸模型中各因素對因變量（是否發(fā)生結(jié)直腸癌）的貢獻大小，也就是回歸系數(shù)的大小轉(zhuǎn)換成風險得分：得分=回歸系數(shù)×（變量的全距）。 根據(jù)COX 回歸的系數(shù)計算出，<60 歲得分為0 分，60～64 歲得分為4.63 分，65～69 歲得分為8.36 分，≥70 歲得分為10 分；女性得分為0 分，男性得分為3.43 分；從不吸煙者得分為0 分，吸煙者得分為4.09 分，戒煙者得分為1.80 分； 無結(jié)直腸癌家族史者得分為0 分，患有結(jié)直腸癌家族史者得分為2.71 分；規(guī)律服用阿司匹林者得分為0 分，未規(guī)律服用者得分為1.71 分；規(guī)律結(jié)直腸癌篩查者得分為0 分， 未規(guī)律結(jié)直腸癌篩查者得分為2.10 分；無糖尿病者得分為0 分，患有結(jié)直腸癌家族史者得分為4.36 分。 此外，通過繪制預(yù)測值與實際值的校準圖，進行一致性測試，結(jié)果顯示該列線圖模型預(yù)測的10 年結(jié)直腸癌發(fā)病概率與實際觀測10 年結(jié)直腸癌發(fā)病概率相關(guān)性良好（見圖2）， 該模型預(yù)測結(jié)直腸癌發(fā)生風險時的C-index 為0.626。

圖1 結(jié)直腸癌發(fā)病風險預(yù)測列線圖

圖2 結(jié)直腸癌發(fā)病風險校正曲線

4 討論

4.1 建立了簡便、快捷的結(jié)直腸癌高危人群篩選預(yù)測列線圖 結(jié)直腸癌是嚴重影響我國居民壽命的疾病之一，早期篩查是降低其疾病負擔的關(guān)鍵。既往關(guān)于結(jié)直腸癌的預(yù)測列線圖多以預(yù)測預(yù)后為主[5]，鮮有研究采用列線圖預(yù)測結(jié)直腸癌的發(fā)病。 本研究通過分析結(jié)直腸癌發(fā)病常見高危因素建立了結(jié)直腸癌預(yù)測列線圖， 并且納入結(jié)直腸癌預(yù)測列線圖模型的變量均為簡單易獲取的變量， 非常方便進行高危人群的篩查。研究結(jié)果對于篩選結(jié)直腸癌高危人群，并降低其疾病負擔具有一定的臨床意義。

哈佛癌癥風險工作小組基于生活方式和常規(guī)體檢資料建立了哈佛癌癥風險指數(shù)模型[6]，來預(yù)測10年結(jié)腸癌發(fā)病風險， 納入模型的變量包括一級親屬結(jié)腸癌史，體質(zhì)指數(shù)，篩查史(糞潛血試驗、結(jié)腸鏡檢查)，阿司匹林使用史，炎性腸疾病史，葉酸攝入史，飲食(紅肉、蔬菜、水果、纖維、脂肪)，吸煙，飲酒，身高，體力活動和雌激素替代治療史，哈佛指數(shù)模型在預(yù)測男性和女性結(jié)直腸癌發(fā)病風險的AUC 曲線下面積分別達到0.710 和0.670。 我國Cai 等[7]通過隊列研究在模型中納入性別、年齡、吸煙、糖尿病、綠色蔬菜、腌制食品、油炸食品和白肉攝入量建立了我國結(jié)直腸癌的預(yù)測模型，AUC 曲線下面積達到了0.74。 此外， 國內(nèi)Chen 等建立了包含5 個因素：年齡、性別、冠心病、雞蛋攝入、排便頻率的進展期結(jié)直腸癌風險預(yù)測模型，該模型預(yù)測結(jié)直腸癌的AUC 曲線下面積為0.75[8]。

既往建立的系列結(jié)直腸癌預(yù)測模型都具有良好的篩查效果，但是在臨床實踐中并不能直接應(yīng)用。它們需要根據(jù)各因素的回歸系數(shù)計算得到發(fā)病概率然后再判定研究對象是否為高危人群。 而本研究建立的預(yù)測列線圖具有直觀、簡便易操作的優(yōu)點，方便護理工作者對結(jié)直腸癌高風險人群進行初步篩查。 本研究納入預(yù)測列線圖的各個因素均可通過簡單的問卷調(diào)查獲取， 因此更加增加了此模型在護理實踐中的實用性。

4.2 建立的預(yù)測列線圖在防癌體檢的預(yù)檢、分診中具有較高的應(yīng)用價值 既往建立的系列結(jié)直腸癌預(yù)測模型都具有良好的篩查效果， 但是在臨床實踐中并不能直接應(yīng)用。 它們需要根據(jù)各因素的回歸系數(shù)計算得到發(fā)病概率然后再判定研究對象是否為高危人群。而本研究建立的預(yù)測列線圖具有直觀、簡便易操作的優(yōu)點， 方便護理工作者對結(jié)直腸癌高風險人群進行初步篩查。 本研究納入預(yù)測列線圖的各個因素均可通過簡單的問卷調(diào)查獲取， 因此更加增加了此模型在護理實踐中的應(yīng)用性。 國內(nèi)越來越多的防癌體檢健康管理中心開始開展人群篩查隊列研究，在建立篩查隊列時護理人員是問卷調(diào)查的主力，她們可以通過本研究建立的結(jié)直腸癌模型篩選結(jié)直腸癌高危人群，進行預(yù)檢、分診，協(xié)助體檢醫(yī)生對客人的發(fā)病風險進行評估。 例如，1 例60 歲的男性吸煙者患有2 型糖尿病且具有結(jié)直腸癌家族史但未行規(guī)律的結(jié)直腸鏡檢查，未規(guī)律服用阿司匹林，則其總風險得分為4.63+3.43+4.09+2.71+1.71+2.10+4.36=23分，對應(yīng)列線圖該男性吸煙者5 年結(jié)直腸癌的發(fā)生風險約為2%，因此可評定為結(jié)直腸癌高風險。 護理人員可以將預(yù)測列線圖附在體檢報告中， 解釋預(yù)測列線圖的用法， 幫助不同生活習(xí)慣及臨床特征的客人了解其結(jié)直腸癌的發(fā)病風險。 本研究中心的護理人員采用該預(yù)測列線圖， 進行檢前腸癌風險人群的分診，在篩查過程中，大幅降低了開單醫(yī)生的咨詢工作量、提高了開單效率，在臨床應(yīng)用中起到了良好的效果。

4.3 預(yù)測列線圖需要在更廣的人群中進行驗證本研究具有以下缺點：首先，本研究建立預(yù)測列線圖模型的數(shù)據(jù)來源于美國人群（絕大多數(shù)為白種人），盡管該模型在本研究單中心的臨床實踐中具有良好的應(yīng)用效果， 但該模型是否適用于更廣泛的人群需要進一步驗證。 其次，PLCO 研究最后一輪數(shù)據(jù)的隨訪日期為2009 年底，距今已有十年。 無論是東方還是西方十年間的生活方式均發(fā)生了較大變化， 例如電子產(chǎn)品使用時間占日常生活時間的比重增加、體力活動減少。這些因素可能會影響模型的穩(wěn)定性。然而， 我國尚缺乏大型的隨機對照臨床研究的證據(jù)來前瞻性驗證和篩選結(jié)直腸癌的高危因素，PLCO 研究作為一項國際知名的大型前瞻性臨床研究， 其確證病因的能力較觀察性研究強， 因此本研究建立的模型用于體檢人群的預(yù)檢分診仍有一定的參考價值。