戴微思 李克誠 張青 周鐵麗

尿路感染（urinary tract infections，UTIs）是由多種病原體引起的，包括革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌，其中最常見的病原體是尿路致病性大腸埃希菌[1]。復方磺胺曾作為治療UTIs的首選藥物，但結(jié)合國內(nèi)外大腸埃希菌對復方磺胺甲吧惡唑高耐藥率的現(xiàn)狀，并根據(jù)相關文獻的評價，可以認為經(jīng)驗性治療采用復方磺胺甲吧惡唑不適宜[2]。美國感染病學會（IDSA）建議：在地區(qū)的細菌耐藥監(jiān)測中，復方磺胺的耐藥率＞20%，推薦左氧氟沙星和環(huán)丙沙星作為抗UTIs的首選藥物。

左氧氟沙星是濃度依賴性藥物，其藥效學與藥時AUC密切相關，藥物的AUC與其最低抑菌濃度（MIC）的比值（AUC/MIC）和藥物的峰濃度與MIC的比值（Cmax/MIC）是決定這類藥物能否達到最佳殺菌效果以及預防出現(xiàn)耐藥性的關鍵藥效學參數(shù)[3]。因此，此類藥物通常以最大化的提高峰濃度或藥物劑量來提高臨床療效，但劑量不能超過最低中毒劑量。現(xiàn)在所有關于左氧氟沙星的藥效學分析都是基于血流感染，沒有特別指定UTIs。左氧氟沙星主要在腎臟排泄，在尿液里的濃度遠高于血液，因此基于血流感染的解釋標準并不適合UTIs[4]。本研究擬通過蒙特卡洛模擬法（Monte Carlo sim原ulation，MCS）[5]聯(lián)合藥動學參數(shù)、藥效學目標以及本地區(qū)MIC資料，通過計算機模擬，分析利用單劑量左氧氟沙星（250、500、750 mg）治療大腸埃希菌 UTIs的藥效學。

1 材料和方法

1.1 菌株 收集2018年3至5月溫州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院分離自UTIs患者的121株大腸埃希菌。所有菌株經(jīng)法國生物梅里埃公司Vitek Compact 2細菌鑒定儀鑒定確定。保存于-80益低溫冰箱，使用前復蘇。

1.2 抗菌藥物及M-H瓊脂 左氧氟沙星的標準品購于中國藥物生物制品檢定所，100 mg/支，批號：130455-201607；M-H瓊脂為英國OXOID公司產(chǎn)品。

1.3 體外敏感試驗 根據(jù)美國臨床實驗室標準化研究所（CLSI）指南用瓊脂稀釋法測定菌株的MIC。左氧氟沙星的濃度范圍為0.125耀256滋g/ml，其中臆0.125滋g/ml的值均計為0.125滋g/ml，逸256滋g/ml的值均計為256滋g/ml。藥物瓊脂平皿配制后，將配制好的菌液接種于藥物平皿，放到35益普通培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18 h后判斷MIC。在試驗中，質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATC25922。

1.4 藥動學參數(shù) 左氧氟沙星尿液藥動學資料參考文獻[6-7]，藥動學參數(shù)用±s表示。

1.5 MCS 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提倡利用計算機模擬方法來制定臨床給藥方案，其中MCS就是一種基于人工創(chuàng)造的隨機事件或?qū)嶒灥姆治龇椒?，通常通過計算機運行成千上萬次模擬，以此獲得較準確的指定目標的發(fā)生概率，應用軟件Crystal Ball 11.1.1.30進行MCS，計算MIC的目標獲得概率（PTA）和累積反應分數(shù)（CFR）[8]。計算時采用的治療藥效學目標為AUC/MIC逸100，防突變藥效學目標為Cmax/MIC逸12[9]。達到90% CFR的給藥方案被認為是最佳給藥方案[10]。MCS通過比較PTA或CFR的大小，從而評價何種抗菌藥物給藥方案最佳，能達到最高PTA或CFR（＞90豫）的抗菌藥物給藥方案可能是該藥物經(jīng)驗治療的合理選擇，因為它能提供何種給藥方案可以取得最大可能的殺菌效果[11]。在模擬期間，假定AUC服從正態(tài)分布。

2 結(jié)果

2.1 MIC分布 根據(jù)CLSI的指南，進行體外敏感試驗，MIC結(jié)果分布見圖1和表1。

圖1 121株大腸埃希菌左氧氟沙星MIC結(jié)果分布圖

表1121株大腸埃希菌左氧氟沙星MIC50和MIC90（滋g/ml）

2.2 藥動學參數(shù) 根據(jù)文獻收集到尿液左氧氟沙星的藥動學資料見表2。

表2 根據(jù)文獻收集到的左氧氟沙星尿液藥動學資料

2.3 MCS后結(jié)果和CFR 3種不同給藥方案的CFR在尿液中均無法達到90%。左氧氟沙星750 mg1次/d的給藥方案在尿液中的CFR能達到87%，已經(jīng)比較接近最佳的給藥方案。見表3和圖2、3。

表3 左氧氟沙星不同給藥方案下的藥效學參數(shù)（%）

3 討論

簡單的UTIs通常會影響原本健康的婦女、兒童和老年患者，復雜的UTIs通常與留置導管、尿路異常、免疫抑制或接觸抗生素有關。對于簡單和復雜的UTIs，最常見的病原體是尿路致病性大腸埃希菌[1]。

圖2 不同給藥方案下基于AUC/MIC獲得的PTA（MIC為最低抑菌濃度；PTA為目標獲得概率）

圖3 不同給藥方案下基于Cmax/MIC獲得的PTA（MIC為最低抑菌濃度；PTA為目標獲得概率）

CLSI和歐洲藥敏試驗委員會（EUCAST）兩個組織對大腸埃希菌的藥敏判斷折點是不一致的。特別是在引起UTIs的大腸埃希菌感染上更是存在著爭議。在全身系統(tǒng)性感染時，一般認為左氧氟沙星的AUC/MIC逸100具有很好的治療效果，Cmax/MIC逸12時能防止細菌的突變。

本院121株大腸埃希菌均是從UTIs尿液中分離得到，由于左氧氟沙星主要在腎臟排泄，尿液里面濃度很高[12]。左氧氟沙星傳統(tǒng)的低劑量口服或輸注給藥方案獲得的藥效學達標概率較低，從本研究的結(jié)果可以看出，當左氧氟沙星的劑量增加后，所得到的CFR有所增加，但并不明顯。MCS后可得250、500、750 mg劑量下左氧氟沙星治療藥效學CFR分別為63%、78%、87%；防突變藥效學CFR分別為58%、68%、79%。其中獲得最高CFR的給藥方案為750 mg 1次/d，然而這3種給藥方案獲得的CFR均不能達到90%以上，這一結(jié)果提示治療尿路致病性大腸埃希菌感染時應考慮聯(lián)合用藥。

由于左氧氟沙星是濃度依賴性藥物，其AUC/MIC和Cmax/MIC是決定這類藥物能否達到最佳殺菌效果以及預防出現(xiàn)耐藥性的關鍵藥效學參數(shù)。當左氧氟沙星采用這3種給藥方案時，圖2顯示了不同MIC時左氧氟沙星給藥獲得的PTA。當MIC臆8滋g/ml時，左氧氟沙星3種給藥方案獲得的PTA均在90%以上；當MIC為16滋g/ml時，左氧氟沙星500 mg 1次/d和750 mg 1次/d獲得的PTA在90%以上；當MIC為32滋g/ml時，只有左氧氟沙星750 mg 1次/d獲得的PTA在90%以上；當MIC為64滋g/ml時，左氧氟沙星3種給藥方案均不能達到90%以上，其中250 mg 1次/d獲得的PTA接近0?？偨Y(jié)為250、500、750 mg劑量下獲得治療藥效學目標PTA為90%時，細菌MIC值分別為16、32、64滋g/ml。圖3顯示了不同給藥方案下基于Cmax/MIC獲得的PTA。當MIC臆4滋g/ml時，左氧氟沙星3種給藥方案獲得的PTA均在90%以上；當MIC為8滋g/ml時，左氧氟沙星500 mg 1次/d和750 mg 1次/d獲得的PTA在90%以上；當MIC為16滋g/ml時，只有左氧氟沙星750 mg1次/d獲得的PTA在90%以上；當MIC為32滋g/ml時，左氧氟沙星3種給藥方案均不能達到90%以上?？偨Y(jié)為250、500、750 mg劑量下獲得防突變濃度藥效學PTA為90%時，細菌MIC值分別為8、16、16滋g/ml。可以看出，即使尿液中大腸埃希菌的MIC接近折點，左氧氟沙星高劑量的給藥方式仍能獲得較高的藥效學達標概率。因此，對于尿路感染致病菌大腸埃希菌，建議應用高劑量的給藥方式進行治療，以減少耐藥的發(fā)生。

MIC的結(jié)果通常表達為特定的MIC的PTA或?qū)IC群體達到某一目標的CFR。本研究應用MCS聯(lián)合藥動學數(shù)據(jù)、藥效學以及本院的MIC分布，分析治療大腸埃希菌引起的UTIs的給藥方案。由于大腸埃希菌的耐藥率較高，沒有一種標準給藥方案能獲得理想的殺菌概率。因此，可以考慮改變給藥方案以提高藥效學達標概率，如增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)、延長輸注時間以及聯(lián)合給藥。