劉曾晶，張夢林，康前前，李玉玲*

(1.廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院，廣西 柳州 545000，2.吉林大學 公共衛(wèi)生學院，吉林 長春 130021；3.長春中醫(yī)藥大學，吉林 長春 130117)

中醫(yī)藥治療腫瘤歷史悠久、療效獨特，大量臨床和實驗研究證明，中醫(yī)藥可以緩解腫瘤癥狀、改善患者生存質量、降低死亡率甚至可以徹底治愈部分患者[1]。隨著現(xiàn)代計算機技術及信息技術的不斷進步和發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘技術也越來越多地應用于中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥領域。當前對于數(shù)據(jù)挖掘方法應用于抗腫瘤方劑用藥規(guī)律的研究，很多學者做了大量研究并取得了一定成果，其數(shù)據(jù)來源多為CNKI或萬方中的文獻、某一名老中醫(yī)驗方、臨床病案或各種腫瘤方劑專業(yè)書籍[2-4]，并且其研究對象主要是某一種腫瘤方劑，而以腫瘤為一群體，研究抗腫瘤中藥方劑的用藥規(guī)律的研究相對較少。本研究將以腫瘤為一群體，通過收集中國中醫(yī)科學院創(chuàng)建的“中國方劑數(shù)據(jù)庫”中收錄的抗腫瘤方劑，采用頻數(shù)分析、關聯(lián)規(guī)則Apriori算法建立模型，挖掘抗腫瘤方劑的用藥規(guī)律，以期為臨床應用及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)信息研究所建立的中國中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)中的“中國方劑數(shù)據(jù)庫”，其收錄方劑共計84 464首，是目前最大且權威的方劑數(shù)據(jù)庫。

1.2 數(shù)據(jù)處理及標準化

首先，對所收集到的抗腫瘤方劑進行清洗與格式的轉換。其次，根據(jù)《中國中醫(yī)藥學主題詞表》及“中國中藥數(shù)據(jù)庫”對藥名進行規(guī)范，如黃耆、北耆、炙耆統(tǒng)一為黃芪。然后，根據(jù)中國中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)中的“中國中藥數(shù)據(jù)庫”及《中藥學》收集方劑中所涉及藥物的藥效分類并錄入Excel表格，建立中藥藥效對照表。最后，利用Python編程實現(xiàn)“中藥藥效對照表”與最初建立的“抗腫瘤方劑數(shù)據(jù)庫”的匹配，建成本研究所使用的抗腫瘤方劑數(shù)據(jù)庫。

1.3 數(shù)據(jù)分析

本研究主要對抗腫瘤方劑所涉及的中藥及其藥效分類進行頻數(shù)統(tǒng)計分析。采用關聯(lián)規(guī)則的Apriori算法對方劑所涉及的中藥及其藥效分類進行關聯(lián)規(guī)則分析。以Python為開發(fā)平臺，自行編制統(tǒng)計程序，完成頻數(shù)統(tǒng)計及關聯(lián)規(guī)則分析。

2 結果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計結果

2.1.1 抗腫瘤方劑所涉及中藥的頻數(shù)統(tǒng)計結果 本研究獲得符合條件的抗腫瘤方劑共計1 364首，涉及藥物達705種，藥物總的使用頻次為13 355次。其中獲得使用頻次超過100次的藥物有29味，其頻數(shù)共計5 718次，占總使用頻率的42.82%。使用200次以上的藥物依次為當歸、木香、肉桂、甘草、大黃、陳皮、三棱、檳榔、人參、巴豆、茯苓、青皮及白術，其中當歸與木香使用頻次最多，為339次，即約有24.9%的方劑中使用了這兩味中藥，詳見圖1、表1。

圖1 前13味藥物頻數(shù)統(tǒng)計

表1 抗腫瘤方劑中高頻藥物頻數(shù)

2.1.2 方劑中抗腫瘤中藥藥效分類的頻數(shù)統(tǒng)計 在705味中藥中清熱藥、補益藥和活血化瘀藥在抗腫瘤方劑中出現(xiàn)頻次較多。其中清熱藥在方劑中出現(xiàn)了105次，出現(xiàn)頻率為14.89%；補益藥在方劑中出現(xiàn)了100次，出現(xiàn)頻率為14.18%；活血化瘀藥在方劑中出現(xiàn)了56次，出現(xiàn)頻率為7.95%。而在1 363首方劑中補益藥、瀉下藥、理氣藥、活血化瘀藥、溫里藥及清熱藥使用頻率最高。其中有232首方劑使用了補益藥，其使用頻率達到了17%，就出現(xiàn)頻率和使用頻率綜合看，補益藥是治療腫瘤的主要中藥類型，詳見表2。

表2 1 364首方劑(N=705)藥效分類的頻次統(tǒng)計及頻率分布

2.2 關聯(lián)規(guī)則挖掘結果

2.2.1 方劑中常見藥效分類配伍的關聯(lián)規(guī)則分析 將最小支持度設為0.08及最小置信度0.83，利用Python運行Apriori模型，所產生的關聯(lián)規(guī)則共計10條，并且這些關聯(lián)規(guī)則的提升度最小為1.49，均大于1，因此所得的關聯(lián)規(guī)則均有意義。在表3所產生的10條規(guī)則中，系統(tǒng)推斷最有可能配伍使用的藥效分類為：解表藥+利水滲濕藥→補益藥(0.1，0.88)、利水滲濕藥+溫里藥→補益藥(0.13，0.87)和清熱藥+活血化瘀藥+溫里藥→補益藥(0.1，0.87)，其置信度分別為0.88、0.87及0.87。

表3 方劑中藥效分類的配伍關聯(lián)規(guī)則

2.2.2 方劑中常見中藥配伍關聯(lián)規(guī)則分析 將最小支持度設為0.7，最小置信度設為0.5，利用Python運行Apriori模型，所產生的關聯(lián)規(guī)則共計7條，并且這些關聯(lián)規(guī)則的提升度最小為2.47，均大于1，因此所得的關聯(lián)規(guī)則均有意義。其中最常一起出現(xiàn)的前三對配伍中藥為莪術→三棱、干姜→肉桂及三棱→莪術，其置信度分別為0.65、0.60、0.58，表明莪術、三棱、干姜及肉桂間的配伍在抗腫瘤方劑中較為常見，詳見表4。

表4 方劑中常見藥對配伍

3 討論

從傳統(tǒng)中醫(yī)角度看，腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是在臟腑功能失調及正氣虧虛的基礎上，外邪和內因相結合，導致毒根深藏，風火熱毒相斗，氣痰郁滯、氣滯血瘀及寒凝成積而進一步形成的。因而提出清熱解毒、扶正固本、活血化瘀、理氣化痰及疏肝解郁等治療方法，其目的是調節(jié)人機體的失衡狀態(tài)，重新建立新的平衡[5]。

3.1 頻數(shù)統(tǒng)計結果及用藥規(guī)律分析

3.1.1 高頻中藥規(guī)律分析 高頻中藥挖掘結果顯示，我們收集到的抗腫瘤方劑在組方用藥上有一定集中性，其中29味中藥的使用頻次超過100次。使用頻次在200次以上的核心藥物依次為當歸、木香、肉桂、甘草、大黃、陳皮、三棱、檳榔、人參、巴豆、茯苓、青皮及白術，其中當歸、甘草、人參及白術這類具有補益功能的中藥的頻次較高。當歸性溫，既能補血又可活血；甘草味甘性平，可健脾益氣；人參味甘，微苦，性微溫，可補氣固脫；白術味苦甘，性溫，可健脾益氣。腫瘤治療的關鍵在于明辨邪正的強與弱，并運用相應治法以祛邪和扶正，因而補益藥的扶正固本作用在抗腫瘤治療過程中有著重要地位[6]。

3.1.2 方劑中中藥的藥效分類規(guī)律分析 補益藥、瀉下藥、理氣藥、活血化瘀藥、溫里藥及清熱藥是抗腫瘤常見的藥效類型，其中補益藥是抗腫瘤治療中最常使用的藥效類型。人體正氣虧虛，才會使邪氣乘虛進入身體進而導致腫瘤的發(fā)生，因而正氣虧虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展最根本原因，所以補益藥的扶正固本作用在腫瘤的治療過程中有重要意義[7]。瀉下藥在中醫(yī)治療急癥中占據(jù)重要地位，常用于治療腫瘤急癥常見的咯血、高熱、癌痛和急性腸梗阻等[8]；氣滯血瘀、陰寒凝滯及熱毒熾盛也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關，因而理氣藥、活血化瘀藥、溫里藥及清熱藥也在腫瘤治療過程中有重要意義。

3.2 關聯(lián)規(guī)則結果及配伍規(guī)律分析

3.2.1 方劑中中藥藥效分類配伍規(guī)律分析 在抗腫瘤方劑中，解表藥、利水滲濕藥和補益藥常配伍使用，其置信度為0.88；利水滲濕藥、溫里藥和補益藥常配伍使用，其置信度為0.87；清熱藥、活血化瘀藥、溫里藥和補益藥常配伍使用，其置信度為0.87。其中補益藥為抗腫瘤治療的藥物配伍最常出現(xiàn)的藥物類型，因為腫瘤的成因是正氣虧虛而外邪入侵，補益藥可扶正固本，從根本上治療腫瘤。此外，腫瘤是消耗性疾病，腫瘤患者中晚期正氣嚴重虧虛，需要大量使用補益藥來匡扶正氣[7]。解表藥可用于六淫外邪侵襲肌表，利水滲濕藥可以通利水道，如風邪侵襲肌表。肺氣不通，宣降失職，使得津液代謝障礙，停居于體表，風水相激，客于玄府，行于皮里，而發(fā)為風水水腫[9]。因而解表藥常伍以利水滲濕藥以驅入侵肌表的外邪，再配伍補益藥以扶正，表里同治以抗腫瘤。水濕為陰邪，易阻遏氣機，損陽氣，而陽虛氣機不化，津液運行不暢，水濕停聚更盛，二者?；橐蚬?、互相影響[9]。因而在抗腫瘤再去水濕以抗陰邪的同時應伍以溫里藥達溫陽利水之效，再與補益藥配伍使用可扶正祛邪。清熱藥與活血化瘀藥可用于腫瘤的熱毒熾盛及血瘀之證，而溫里藥可中和清熱藥的寒性，起到助陽的作用，再與補益藥配伍使用可扶正祛邪。

3.2.2 方劑中常用中藥配伍規(guī)律分析 藥對關聯(lián)規(guī)則結果顯示，三棱與青皮、木香、莪術常配伍使用。三棱味辛、苦，性溫，為活血化瘀藥；青皮味辛、苦，性溫，為理氣藥；木香味辛，性溫，為理氣藥；莪術味辛、苦，性溫，為活血化瘀藥。三棱與莪術配伍，是抗腫瘤方劑中最常配伍組合，都屬于活血化瘀藥。莪術與三棱配伍使用，可破血逐瘀、行氣止痛消積，用于治療癓瘕、痞塊、積聚和血滯閉經腹痛[10]。張錫純曾表示：“化血之力三棱優(yōu)于莪術，理氣之力莪術優(yōu)于三棱”，因而二者相配伍，其結果相得益彰[11]。王喆等[12]在研究莪術與三棱對肺癌細胞凋亡影響時發(fā)現(xiàn)，莪術與三棱配伍使用對A549細胞的凋亡有明顯誘導作用，認為這可能是其抑制腫瘤增長的作用機制之一。此外，三棱配伍青皮、木香此類理氣藥，可通過氣驅血行之力使活血化瘀的功效增強，用于治療腫瘤發(fā)生發(fā)展中的氣滯血瘀。此外，檳榔與木香這類理氣藥、干姜與桂圓這類溫里藥以及補益藥人參與利水滲濕藥茯苓也常配伍使用。

4 結論

本研究對抗腫瘤方劑中高頻藥物統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，當歸、木香、肉桂、甘草、大黃、陳皮、三棱、檳榔、人參、巴豆、茯苓、青皮及白術在方劑中較為常見，其中當歸與木香使用頻率最高；對抗腫瘤方劑藥效分類統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，擅長于補益、活血化瘀、理氣、溫里、清熱、瀉下類的中藥在抗腫瘤中藥方劑中占重要地位。

通過關聯(lián)規(guī)則挖掘抗腫瘤方劑所涉及中藥的藥效分類關聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，解表藥、利水滲濕藥與補益藥的配伍，利水滲濕藥和溫里藥與補益藥的配伍及清熱藥、活血化瘀藥和溫里藥與補益藥的配伍在抗腫瘤方劑中較為常見，其中補益藥產生的規(guī)則最多，從中可以看出中醫(yī)治療惡性腫瘤重視以固本扶正為治則，他們常使用補益類藥物并隨證配伍活血化瘀、理氣、溫里、清熱、瀉下類的中藥；通過關聯(lián)規(guī)則挖掘抗腫瘤方劑所涉及中藥的關聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，三棱與青皮、木香、莪術常配伍使用，其中三棱與莪術的配伍使用在抗腫瘤治療中最常見。