王 鶴，劉 磊，任立煥，侯金才

(神威藥業(yè)集團有限公司，河北 石家莊 051430)

西洋參、淫羊藿、紅景天、雪蓮培養(yǎng)物均具有緩解疲勞的保健功效。片劑的優(yōu)點包括：溶出度及生物利用度較好；劑量準(zhǔn)確、片劑內(nèi)藥物含量差異較??；質(zhì)量穩(wěn)定，服用、攜帶、運輸較方便等。本實驗結(jié)合原料性質(zhì)、適宜人群及生產(chǎn)的實際條件選擇片劑作為劑型，主要針對片劑的制劑成型開展研究[1-3]。本實驗采用單因素試驗分析方法和正交試驗分析方法以制粒情況、壓片情況、片劑硬度及崩解時限為考察指標(biāo)優(yōu)選片劑輔料及生產(chǎn)工藝，從而確定西洋參淫羊藿片的最佳配方及工藝，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與材料

1.1 儀器

電子分析天平(AL204)：梅特勒-托利多儀器有限公司；旋轉(zhuǎn)式壓片機(ZP129)：上海天祥健臺制藥機械有限公司；脆碎度測試儀(CS-1)：北京金時速儀器設(shè)備經(jīng)營部；片劑硬度計(YD-20KZ)：天津天大天發(fā)科技有限公司；智能崩解試驗儀(ZBS-6E)：天津天大天發(fā)科技有限公司。

1.2 材料

西洋參提取物、淫羊藿提取物、紅景天提取物：西安天一生物技術(shù)股份有限公司；雪蓮培養(yǎng)物：大連普瑞康生物技術(shù)有限公司；乳糖：KERRY；淀粉、糊精、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮：安徽山河藥用輔料股份有限公司。

2 小試實驗方法

2.1 制備工藝流程

本品設(shè)計為片劑，因原料的每天用量是0.747 g，根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗，輔料空間約占30%～40%，并考慮到適宜人群對片劑大小及服用次數(shù)、服用量的接受程度，以及設(shè)備的要求，暫定產(chǎn)品規(guī)格為0.5 g/片，每日2片。工藝路線設(shè)計為：原料提取物粉、輔料混合、制軟材、制粒(24目篩整粒)、干燥(烘干至水分2%～6%)、整粒(24目篩整粒)、總混、壓片、包衣、包裝等[4]。

2.2 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

選取制粒情況、壓片情況、片劑硬度、崩解時間等作為綜合評價標(biāo)準(zhǔn)，篩選輔料種類、用量及潤濕劑，確定最優(yōu)配方。由制劑專業(yè)人員組成評定小組，依據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)進行評分。見表1。

表1 質(zhì)量綜合評價標(biāo)準(zhǔn)

2.3 單因素試驗

2.3.1 填充劑種類選擇 根據(jù)制備片劑工藝的要求，應(yīng)選用不同種類和用量的引濕性較低、流動性好、穩(wěn)定性好的輔料，改善中藥提取物易吸濕、流動性差的缺點，在試驗過程中，依據(jù)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對工藝處方進行優(yōu)化篩選。取原料提取物粉5份，按設(shè)計方案(表2)加入微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖等輔料，混合均勻，用80%乙醇制粒，加入1%硬脂酸鎂壓片，觀察記錄軟材性狀、過篩、黏性、片劑外觀，并測定片劑硬度、崩解時間。

表2 填充劑的種類和用量試驗設(shè)計

2.3.2 篩選崩解劑 常用的崩解劑有羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮[5-6]，對三種崩解劑進行考察。取原料提取物3份，分別加入羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮，添加量均為5%。混合均勻，用80%乙醇制粒，加入1%硬脂酸鎂壓片，觀察記錄片劑硬度、崩解時間。

2.3.3 篩選潤濕劑 本品的原料為提取物，因此考慮采用一定濃度的乙醇溶液來制備軟材。因為用到的原料提取物黏性較大，用水及低濃度乙醇制粒黏度大易結(jié)塊，過篩后有結(jié)塊，不宜制粒，因此選用高濃度乙醇制粒。以“手捏成團，壓之即散”的標(biāo)準(zhǔn)制成軟材，以制粒情況為評定指標(biāo)，對50%、70%、90%三種濃度的乙醇制粒情況進行考察。

2.4 正交試驗優(yōu)選最佳成型工藝

在單因素試驗的基礎(chǔ)上，分別以乙醇濃度、崩解劑種類、崩解劑用量為考察因素，每個因素取3個水平，采用正交試驗，以綜合質(zhì)量評分作為考察指標(biāo)，各因素水平見表3。

表3 正交因素水平

3 小試試驗結(jié)果

3.1 填充劑篩選結(jié)果

篩選結(jié)果見表4。

表4 填充劑考察試驗結(jié)果

根據(jù)質(zhì)量綜合評價標(biāo)準(zhǔn)，微晶纖維素作為填充劑制得的片劑光滑均勻，評分最高，故優(yōu)選微晶纖維素為填充劑[7-8]。

3.2 崩解劑篩選結(jié)果

篩選結(jié)果見表5。

表5 崩解劑考察試驗結(jié)果

試驗結(jié)果表明，羧甲淀粉鈉稍優(yōu)于交聯(lián)聚維酮，可根據(jù)正交試驗進一步優(yōu)選崩解劑。

3.3 潤濕劑選擇結(jié)果

選擇結(jié)果見表6。

表6 潤濕劑考察試驗結(jié)果

試驗結(jié)果表明，采用70%的乙醇作為潤濕劑較優(yōu)[9]，可根據(jù)正交試驗結(jié)果進一步優(yōu)選。

3.4 正交試驗優(yōu)選結(jié)果

L9(34)正交實驗結(jié)果見表7。

表7 正交試驗結(jié)果

由表7可知，優(yōu)選方案為A3/B1/C3，即75%乙醇制粒，崩解劑為羧甲淀粉鈉，用量為6%。按原料用量68%、微晶纖維素用量25%、羧甲淀粉鈉用量6%、硬脂酸鎂用量1%，經(jīng)混合，75%乙醇制粒(24目篩整粒)、干燥(烘干至水分2%～6%)、整粒(24目篩整粒)、總混、壓片、包衣方案進行兩次驗證，結(jié)果見表8。

表8 正交試驗結(jié)果

由上表可知，優(yōu)選出的配方顆粒均勻、壓片過程順利、片劑外觀良好、硬度及崩解時間較好，且重量差異滿足藥典要求，因此按此配方進行中試放大試驗，以進一步驗證工藝可行性。

4 工藝放大試驗

根據(jù)上述試驗確定的配方，按每批3.4萬片投料，制備質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的3批樣品，以考察放大效應(yīng)及成品收率。經(jīng)試驗成品收率為94%。產(chǎn)品技術(shù)要求全項指標(biāo)作為穩(wěn)定性考察項，3批標(biāo)志性成分?jǐn)?shù)據(jù)見表9。

表9 穩(wěn)定性試驗結(jié)果

根據(jù)檢測結(jié)果，3批次的總皂苷、淫羊藿苷、紅景天苷、總黃酮在加速過程中0、1、2、3月數(shù)據(jù)變化不大，都在合理可接受的范圍內(nèi)，說明標(biāo)志性成分在保質(zhì)期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。

本產(chǎn)品在溫度(37±1) ℃、相對濕度75%條件下儲存3個月并對3批產(chǎn)品進行0、1、2、3個月的檢測，3個月的加速試驗檢測結(jié)果表明，本品外觀基本沒有發(fā)生改變，未發(fā)生腐敗變質(zhì)、霉變、異味等現(xiàn)象；標(biāo)志性成分含量、理化指標(biāo)符合技術(shù)要求；微生物指標(biāo)穩(wěn)定，符合技術(shù)要求，未發(fā)生微生物滋長的現(xiàn)象。將本品保質(zhì)期定為24個月，可以保證產(chǎn)品在保質(zhì)期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。

5 結(jié)論

由于制得片劑崩解時間較長，產(chǎn)品需添加崩解劑降低崩解時間。崩解劑是提高片劑中藥物溶出度和生物利用度的常用輔料，其中，羧甲淀粉鈉是一種性能優(yōu)良的崩解劑，作為片劑的崩解劑廣泛應(yīng)用于口服制劑中，本品選擇羧甲淀粉鈉作為崩解劑。為實現(xiàn)更快的崩解速度，羧甲淀粉鈉添加方法為外加法。

硬脂酸鎂是片劑常用的潤滑劑，具有良好的附著性，與顆?；旌虾蠓植季鶆蚨灰追蛛x，僅用少量即能顯示出良好的潤滑作用，且片面光滑美觀，為廣泛應(yīng)用的潤滑劑。本品擬定硬脂酸鎂用量為1%，經(jīng)驗證，產(chǎn)品壓片過程順利，片劑質(zhì)量合格穩(wěn)定，所以硬脂酸鎂添加量為1%。

綜上，68%原料、25%微晶纖維素、6%羧甲淀粉鈉、1%硬脂酸鎂為最優(yōu)配方用量；經(jīng)混合、75%乙醇制粒、干燥、壓片為最優(yōu)工藝。按照本研究優(yōu)化的配方及工藝制備的西洋參淫羊藿片質(zhì)量穩(wěn)定，可以用于工業(yè)化生產(chǎn)。