沈 立，王維俊，馮 緣，付正晨，薛 松

目標(biāo)導(dǎo)向灌注（goal-directed perfusion，GDP）策略由于其較傳統(tǒng)灌注策略（traditional perfusion，TP）帶來的圍術(shù)期靶器官保護(hù)優(yōu)勢而受到熱點(diǎn)關(guān)注，近期大型研究都證明了這種管理策略對于腎臟保護(hù)有益[1-2］，而該策略在神經(jīng)系統(tǒng)尤其是腦保護(hù)中的影響未知。 目前各種腦灌注技術(shù)在中、深低溫停循環(huán)主動(dòng)脈夾層手術(shù)中被廣泛應(yīng)用，其優(yōu)勢在于可延長腦缺血安全時(shí)間、以較高溫度（24 ～28℃）替代傳統(tǒng)單純深低溫（中心溫度低于20℃）來減輕長時(shí)間體外循環(huán)（extracorporeal circulation， ECC）及深低溫相關(guān)并發(fā)癥等，然而目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的腦灌注方案，且腦灌注流量管理策略各單位差異較大[3-6］，故需要一個(gè)目標(biāo)導(dǎo)向的管理策略指導(dǎo)臨床實(shí)踐。 本研究以GDP 策略應(yīng)用于主動(dòng)脈夾層低溫停循環(huán)患者，探討GDP 管理對于主動(dòng)脈夾層手術(shù)患者腦保護(hù)的影響。

1 研究方法

1.1 病歷資料 回顧分析本院2016年3月至2019年3月Stanford A 型主動(dòng)脈夾層患者行中、深低溫停循環(huán)結(jié)合順行性腦灌（anterograde cerebral perfusion， ACP）主動(dòng)脈弓置換手術(shù)152例，排除術(shù)前心肺復(fù)蘇或術(shù)前已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥患者，采用各項(xiàng)術(shù)前資料比較進(jìn)行傾向性分析匹配。 GDP 策略進(jìn)行ECC 管理患者55例（GDP 組），傳統(tǒng)灌注策略管理55例（TP 組）。 比較兩組患者年齡、性別、術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、合并疾病等基礎(chǔ)資料（表1）。 匹配后兩組患者具有組間可比性（P＞0.05）

表1 傾向性分析隊(duì)列匹配（1 ∶1）后兩組患者術(shù)前資料（n＝55）

1.2 手術(shù)方式與灌注管理 常規(guī)右腋動(dòng)脈+股動(dòng)脈插供血管，術(shù)式為升主動(dòng)脈置換+全弓置換+術(shù)中象鼻支架置入。 鼻咽溫降至24～26℃停循環(huán)。 阻斷無名動(dòng)脈及股動(dòng)脈進(jìn)行選擇性ACP。

所有患者均由同一組外科醫(yī)生、麻醉醫(yī)生、灌注師和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。 麻醉誘導(dǎo)采用咪達(dá)唑侖，芬太尼和丙泊酚進(jìn)行，維庫溴銨用于骨骼肌松弛。 麻醉維持使用異氟烷和丙泊酚。 術(shù)后鎮(zhèn)靜采用丙泊酚。

使用Sorin C5 滾壓泵、Maquet 87000 型氧合器，所有患者均放置20 μm 動(dòng)脈微栓過濾器。 預(yù)充使用乳酸林格液、羥乙基淀粉（130／0.4）氯化鈉注射液（萬汶）、人血白蛋白，轉(zhuǎn)流中維持血紅蛋白（Hb）≥70 g／L。 停搏液采用HTK 液（Custodiol?HTK Solution）單次灌注1500 ～2000 ml 進(jìn)行心肌保護(hù)。 肝素350 U ／ kg 抗凝，活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT）≥480 s 開始ECC。 轉(zhuǎn)流中維持平均動(dòng)脈壓≥50 mm Hg，每30 min 常規(guī)監(jiān)測ACT、動(dòng)脈血?dú)?、血糖等?所有患者均以近紅外光譜儀（near infrared reflectance spectroscopy，NIRS）監(jiān)測腦氧飽和度。 TP 組采用體表面積流量匹配管理（1.8 ～2.4 L／（m2·min），腦灌流量10 ml／（kg·min）。 GDP 組管采用氧供-氧耗GDP 管理[2］，導(dǎo)向目標(biāo)包括全身灌注目標(biāo)與腦保護(hù)目標(biāo)，方案如下：全身灌注目標(biāo)：①最小化預(yù)充量。 合理選擇使用膜肺管道規(guī)格，系統(tǒng)盡可能接近術(shù)臺(tái)；②避免腎臟負(fù)擔(dān)。 避免使用甘露醇預(yù)充，復(fù)溫＞32℃再給予防止結(jié)晶；③避免血容量大量丟失。 避免自體血預(yù)充或自體血預(yù)充時(shí)保證平均動(dòng)脈壓下降不超過10%，并將所有機(jī)血回輸患者；④保證組織氧供。 維持目標(biāo)氧供（DO2）＞280 ml／（m2·min），DO2計(jì)算公式：DO2＝[Hb（g／L）×0.134×SaO2+PaO2（mm Hg）×0.0031］×流量[L／（m2·min）］×10 并維持NIRS 參數(shù)在基線水平，必要時(shí)及時(shí)輸血、超濾提高血細(xì)胞比容；⑤避免內(nèi)臟血管過度收縮。 最小化苯腎類等縮血管藥物使用，適當(dāng)增加灌注流量；⑥減少炎癥反應(yīng)和凝血因子消耗。 使用血液濃縮器和平衡超濾技術(shù)。 ECC 中滴定肝素用量，分次給藥維持，避免單次大劑量追加。 腦保護(hù)目標(biāo)：①局部低溫。 戴冰帽、頸動(dòng)脈處冰袋放置至全身復(fù)溫結(jié)束；②限制降、復(fù)溫速度。 降、復(fù)溫速度不快于1℃／3 min，鼻咽溫-膀胱溫溫差＜5℃；③維持大腦氧供需平衡。 開始根據(jù)NIRS 調(diào)整選擇性腦灌流量[5 ml／（kg·min）］，維持NIRS 監(jiān)測腦氧不低于基線的80%；④避免奢灌、腦水腫。 停循環(huán)時(shí)合理選擇腦灌最大流量[＜15 ml／（kg·min），NIRS 不超過90%］，注意泵壓（不大于90 mm Hg）、橈動(dòng)脈壓監(jiān)測。 復(fù)溫后正確時(shí)機(jī)應(yīng)用甘露醇。 適當(dāng)利尿，應(yīng)用超濾技術(shù)、給予膠體等。

術(shù)畢所有患者帶氣管插管轉(zhuǎn)入心外科ICU。 Hb低于80 g ／ L 時(shí)輸注紅細(xì)胞懸液。 根據(jù)出血情況、出凝血及血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）結(jié)果補(bǔ)充凝血因子、血小板、纖維蛋白原等。 術(shù)后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者常規(guī)行頭顱CT 檢查明確診斷。譫妄評估由ICU 采用譫妄評估量表（confusion assessment method for the ICU， CAM-ICU）[7］或精神科會(huì)診醫(yī)師診斷。

1.3 主要觀察的終點(diǎn)事件 收集圍術(shù)期資料。 主要事件包括兩組的術(shù)后機(jī)械通氣延長（延遲拔管）、ICU 停留時(shí)間，術(shù)后腦血管事件、譫妄、院內(nèi)死亡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理、傾向性匹配評分分析，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)或Fisher＇s 確切概率法、計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

142 例患者納入傾向性分析匹配后，55例GDP組患者與55例TP 組患者年齡、性別、術(shù)前LVEF、合并疾病等術(shù)前基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見表1。

2.1 臨床結(jié)局 TP 組和GDP 組停循環(huán)時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。 兩組患者監(jiān)測腦灌注時(shí)泵壓范圍在40 ～78 mm Hg，兩組患者ECC 停循環(huán)期間，NIRS 監(jiān)測腦氧飽和度最低值均大于50%。 兩組術(shù)后延長機(jī)械通氣例數(shù)、ICU 停留時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 GDP 組死亡2例（圍術(shù)期心梗、腦出血），TP 組死亡3例（惡性心律失常、腦梗、多臟器衰竭）。 腦血管事件發(fā)生：GDP 組術(shù)后CT 提示腦梗1例、腦出血1例；TP 組腦梗2例。 不同灌注策略患者術(shù)后腦血管事件、院內(nèi)死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 GDP 組譫妄發(fā)生率較TP 組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者主要臨床結(jié)局（n＝55）

2.2 兩組灌注目標(biāo)結(jié)果評估 GDP 組較TP 組更少采用甘露醇預(yù)充、苯腎上腺素用量更小、總超濾量較大。 GDP 組的最低泵流量大于TP 組。 GDP 組的最低氧供大于TP 組。 停循環(huán)+選擇性腦灌時(shí)最低NIRS 值TP 組小于GDP 組（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組的灌注目標(biāo)結(jié)果評估（n＝55）

3 討 論

腦損傷是主動(dòng)脈夾層手術(shù)最常見的并發(fā)癥之一[6］。 由于不同于常規(guī)ECC 手術(shù)，Stanford A 型夾層手術(shù)時(shí)間長、低溫、停循環(huán)等因素將直接影響大腦代謝。 腦灌注技術(shù)已被廣泛證明具有腦保護(hù)作用，且隨著手術(shù)技術(shù)及對腦損傷機(jī)制認(rèn)識(shí)的提升，術(shù)中停循環(huán)溫度逐漸從深低溫上移，并得到更好的腦保護(hù)結(jié)果[8-9］。 然而未被標(biāo)準(zhǔn)化的腦保護(hù)灌注策略仍然可能帶來安全性、有效性等問題，因此提出將GDP 管理策略引入腦保護(hù)技術(shù)。 這不僅僅是因?yàn)橥Ｑh(huán)選擇性ACP 時(shí)大腦作為一個(gè)獨(dú)立的靶器官有著獨(dú)特的病理生理變化，而且由于GDP 策略保證了在ECC 全程對機(jī)體整體上的有效灌注（氧供），維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與微循環(huán)灌注，從而更有利于腦保護(hù)效果。

現(xiàn)有研究認(rèn)為ECC 中低氧供狀態(tài)（DO2＜270 ml／（m2·min）的時(shí)間越短對減少腎損傷發(fā)生和嚴(yán)重程度越有利[10］，并建議引入GDP 策略以減少ECC心臟手術(shù)腎損傷[11］。 Lannemyr 等[12］研究證實(shí)，在ECC 期間，由于血液稀釋和血管收縮，腎臟DO2降低了20%，氧攝取量可增加至45%，表明腎臟氧供需不匹配，而GDP 管理則維持了腎臟DO2供需平衡。 此類研究中發(fā)現(xiàn)，GDP 策略的部分干預(yù)措施并非只針對腎臟，對其他重要臟器亦有影響，但這種影響尚未明確。 比較這些研究的干預(yù)組發(fā)現(xiàn)，GDP 策略往往采用了較傳統(tǒng)灌注方案更為嚴(yán)格的DO2管理策略或較高的灌注流量以保證充分器官DO2[1-2］。 在本研究中，GDP 組以DO2＞280 ml／（min·m2）為設(shè)定目標(biāo)，達(dá)標(biāo)就需要較傳統(tǒng)組更高的灌注流量，以更充分保證DO2，因此在研究隊(duì)列中的患者在無差異的Hb下，GDP 組較TP 組有更高的泵流量。 由于傳統(tǒng)灌注管理策略流量以體表面積與溫度為主要調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)引起關(guān)注的是，在采用傳統(tǒng)灌注管理策略時(shí)，如研究人群Hb 基礎(chǔ)較高，可能這種差異會(huì)被減小。而在紅細(xì)胞輸注策略較寬松的中心或有經(jīng)驗(yàn)的灌注師考慮低Hb 因素增加了流量時(shí)，可能會(huì)減小GDP策略的優(yōu)勢性。 事實(shí)上，本研究發(fā)現(xiàn)GDP 組ACP 時(shí)的最低NIRS 值較TP 組高，相對低腦氧的程度較輕，提示了GDP 策略可能實(shí)施了更充分的腦灌注，實(shí)時(shí)性更優(yōu)。 本研究中，整個(gè)ECC 中最低DO2值也存在組間差異，提示GDP 組更充分的保持了ECC 過程中的全程實(shí)時(shí)氧供，這與一些大型研究相符[1-2］。

本研究兩組在腦出血、腦梗等腦血管事件以及院內(nèi)死亡率差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，癥狀及影像學(xué)檢查提示兩組患者均未出現(xiàn)缺血缺氧性腦部病變，而GDP 組在譫妄發(fā)生率這一暫時(shí)性腦功能障礙上較TP 組明顯下降，這可能與GDP 維持了更充足的大腦氧供有關(guān)。 譫妄的發(fā)生原因復(fù)雜，尤其是表現(xiàn)為抑制的譫妄患者，臨床常漏診為“癡呆”或“抑郁狀態(tài)”。 因此，在本研究結(jié)果中描述了譫妄的發(fā)生率。 由于臨床應(yīng)用較快速便利，譫妄評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)采用ICU 床邊量表CAM-ICU 快速評估或ICU 醫(yī)師或精神科會(huì)診醫(yī)師進(jìn)行有或無的診斷。 在腦灌注腦保護(hù)方面和腦血管事件這一較明確的干預(yù)措施的安全性指標(biāo)差異不大相比，譫妄發(fā)生率的不同可能反映了一定程度潛在的腦保護(hù)效果差異。 受單中心回顧性研究局限性，結(jié)論需進(jìn)一步開展多中心、大樣本量、前瞻性研究論證。 本研究的另一個(gè)局限是受資料限制，未描述譫妄具體的病情程度、恢復(fù)情況及預(yù)后等。

本研究所采用的GDP 策略主要分兩部分：一部分主要以大腦作為保護(hù)靶器官，實(shí)施相應(yīng)的腦保護(hù)目標(biāo)策略，例如嚴(yán)格控制復(fù)溫速度可避免過快復(fù)溫導(dǎo)致膠質(zhì)纖維酸蛋白釋放增加并引起神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[13］；使用NIRS 及一系列實(shí)時(shí)監(jiān)測參數(shù)指導(dǎo)評估腦灌注效果并設(shè)置了相應(yīng)的安全閾值，實(shí)時(shí)調(diào)整流量作出干預(yù)，可進(jìn)一步保證腦保護(hù)效果及手術(shù)安全。 另一部分為機(jī)體整體的GDP 干預(yù)措施，以保證各重要臟器充分氧供為基礎(chǔ)，聯(lián)合各項(xiàng)具體措施——選取小型化管路以減少預(yù)充量，避免稀釋或大量放血等造成循環(huán)顯著波動(dòng)和血容量丟失以減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)；為避免低血容量性休克，限制放血預(yù)充，不得使平均動(dòng)脈壓或NIRS 讀數(shù)降低超過10%，這種降低與不良后果相關(guān)[14］；控制縮血管藥物用量避免內(nèi)臟血管過度收縮；精確肝素用量以減少凝血因子消耗；優(yōu)化使用甘露醇時(shí)機(jī)避免結(jié)晶增加腎臟負(fù)擔(dān)；加強(qiáng)平衡超濾降低細(xì)胞因子和黏附分子等炎性介質(zhì)的不良影響[15］。

成功實(shí)施GDP 的關(guān)鍵是在ECC 中嚴(yán)格執(zhí)行既定的管理目標(biāo)，即能否遵循管理目標(biāo)及時(shí)調(diào)整灌注參數(shù)滿足氧供需求[10-11］。 由于一些理念存在爭議，早期執(zhí)行中，總有不能依從GDP 策略的情況發(fā)生，如有在預(yù)充液中加甘露醇[16］，這與GDP 策略相悖；未按GDP 指導(dǎo)進(jìn)行平衡超濾——平衡超濾被認(rèn)為能減輕炎癥反應(yīng)、有利預(yù)后[17-18］等。 此外，團(tuán)隊(duì)成員對于GDP 方案的理解也會(huì)影響GDP 的實(shí)施，例如已有研究證明轉(zhuǎn)流中目標(biāo)血壓高低對于腦損傷無明顯影響[19］，但由于既往經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)致在苯腎上腺素等縮血管藥物使用量過大追求較高目標(biāo)血壓，從而造成對GDP 方案的不依從。 客觀條件上，DO2監(jiān)測可實(shí)時(shí)顯示當(dāng)前灌注參數(shù)下DO2是否充分，沒有該設(shè)備時(shí)，可根據(jù)氧供公式提前制定簡易流量-Hb-氧供計(jì)算表，便于快速調(diào)整。 可在當(dāng)前DO2不足時(shí)，通過加大泵流量或及時(shí)輸血提高血細(xì)胞比容予以糾正。 有研究認(rèn)為此類GDP 設(shè)備投入因縮短了術(shù)后恢復(fù)時(shí)間反而降低了總體費(fèi)用[20］。

在主動(dòng)脈夾層手術(shù)中常規(guī)使用NIRS 監(jiān)測患者腦氧變化實(shí)屬必要[21］，這已逐步普及。 本組研究中雖未出現(xiàn)左右明顯差異，但在臨床實(shí)踐中筆者也發(fā)現(xiàn)一些患者右腋動(dòng)脈插管選擇性ACP 時(shí)左側(cè)腦氧較右側(cè)明顯下降，同時(shí)伴有左側(cè)橈動(dòng)脈壓力偏低（＜10 mm Hg），這可能因?yàn)榇竽XWillis 環(huán)不完整、通過右腋動(dòng)脈單側(cè)腦灌無法將氧合血輸送至左側(cè)大腦。由于急診手術(shù)不能術(shù)前獲得有關(guān)Willis 環(huán)完整性的影像學(xué)資料，故在術(shù)中一旦出現(xiàn)單側(cè)低NIRS 時(shí)需考慮增加腦灌途徑（左頸總動(dòng)脈），或迅速完成手術(shù)恢復(fù)循環(huán)以縮短停循環(huán)時(shí)間避免腦損傷[21］。 總之，有效團(tuán)隊(duì)溝通、嚴(yán)格執(zhí)行管理才能有效實(shí)施GDP，保證主動(dòng)脈夾層手術(shù)中腦保護(hù)效果。

本研究結(jié)果顯示，在主動(dòng)脈夾層手術(shù)中，GDP 管理策略是連續(xù)全程干預(yù)并整合了多種監(jiān)測手段的精細(xì)化管理方法，較傳統(tǒng)管理方法減少了術(shù)后譫妄的發(fā)生率，具有更好的腦保護(hù)作用，但在術(shù)后腦血管事件、院內(nèi)死亡率終點(diǎn)上無明顯差異。 合理設(shè)定管理目標(biāo)并嚴(yán)格執(zhí)行是成功實(shí)施GDP 的關(guān)鍵。 對其腦保護(hù)效果評價(jià)需進(jìn)一步前瞻性、大樣本量研究。