高 潔，李建朝，程兆云，秦秉玉，鞏紅巖，蘆乙濱，余 旭，張保全，錢曉亮，楊雷一，張 靜，程劍劍，邵換璋，孟凡偉，黑飛龍

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒所致的傳染性疾病，部分該病患者可在感染后一周發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respairatory distress syndrome，ARDS）、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒甚至死亡[1］。 當(dāng)此類患者機(jī)械通氣仍無(wú)法維持氧合時(shí)，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術(shù)作為挽救性治療手段之一，可以暫時(shí)替代心肺功能進(jìn)行器官功能支持，避免發(fā)生機(jī)體缺氧導(dǎo)致器官損傷[2］。 但ECMO 操作難度大，危重型患者自身?xiàng)l件差、上機(jī)風(fēng)險(xiǎn)高，因此限制了ECMO 技術(shù)的廣泛開(kāi)展[3］。 本文回顧性總結(jié)河南省人民醫(yī)院與合作醫(yī)院對(duì)危重癥COVID-19 患者施行ECMO輔助治療的臨床數(shù)據(jù)，以探討該項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，并分析療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2020年1月1日至2020年5月1日河南省人民醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、信陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的9 名接受ECMO 治療的危重型COVID-19 患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析。 本研究已獲醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（20191104 v 1.0），并于患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷參考《新型冠狀病毒診療方案（試行第七版）》[4］對(duì)確診病例及危重型患者定義。

流行病學(xué)史：①發(fā)病前2 周內(nèi)有武漢及周邊地區(qū)旅居史，或接觸過(guò)武漢及周邊地區(qū)的發(fā)熱伴有呼吸道癥狀的患者；②有本地病例傳播地區(qū)的旅行史或居住史；③有聚集性發(fā)病或與新型冠狀病毒感染者有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)。

臨床表現(xiàn)：①發(fā)熱；②具有COVID-19 胸部影像學(xué)表現(xiàn)；③發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?，或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。

病原學(xué)及血清學(xué)：①熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性；②病毒基因測(cè)序與已知的新型冠狀病毒高度同源；③血清新型冠狀病毒特異性IgM 抗體和IgG 抗體陽(yáng)性、IgG 抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性或恢復(fù)期較急性期4 倍及以上升高。

確診病例：符合流行病學(xué)史任何1 項(xiàng)、臨床表現(xiàn)任2 項(xiàng)及病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)任何1 項(xiàng)。

危重型：①呼吸衰竭且需要機(jī)械通氣；②休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU 監(jiān)護(hù)治療；三項(xiàng)其中之一。

1.3 資料收集 收集患者的病歷資料，包括：①性別、年齡、原發(fā)疾病、ECMO 支持模式；②ECMO 治療前及上機(jī)后24 h 時(shí)的血?dú)夥治?、血管活性藥物劑量、血乳酸（lactic acid，LAC）、氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）和血管活性藥物評(píng)分（vasoactive-inotropic score，VIS）[5］等指標(biāo)。 OI ＝平均氣道壓（mm Hg）×導(dǎo)管后動(dòng)脈氧分壓（mm Hg）÷吸入氧濃度（%）；VIS（分）＝腎上腺素[μg／（kg·min）］×100+去甲腎上腺素[μg／（kg·min）］×100+米力農(nóng)[μg／（kg·min）］×10+氨力農(nóng)[μg／（kg·min）］×1+多巴胺[μg／（kg·min）］×1+多巴酚丁胺[μg／（kg·min）］×1；③并發(fā)癥發(fā)生情況；④ECMO 撤機(jī)及預(yù)后情況。

1.4 ECMO 適應(yīng)證與禁忌證 針對(duì)COVID-19，ECMO 適應(yīng)證為重型患者（定義為呼吸頻率≥30 次／min，靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%，動(dòng)脈血氧分壓／吸入氧濃度≤300 mm Hg；其中一條。）出現(xiàn)：①嚴(yán)重低氧血癥（定義為吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)＞90%時(shí)，OI＜80 mm Hg，持續(xù)3 ～4 h 或以上）；②優(yōu)化機(jī)械通氣時(shí)存在呼吸性酸中毒（pH＜7.15）或機(jī)械功≥27 J／min；③肺保護(hù)性通氣時(shí)吸氣應(yīng)力過(guò)高（平臺(tái)壓＞30 cmH2O）。

ECMO 禁忌證會(huì)導(dǎo)致不良事件發(fā)生率增加：①嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷、惡性腫瘤晚期等；②凝血功能障礙，如肝功能受損、凝血因子缺乏、腦出血活動(dòng)期等；③高齡；④較高機(jī)械通氣設(shè)置條件下（吸入氧濃度分?jǐn)?shù)（FiO2）＞0.9，平臺(tái)壓＞30 cmH2O），機(jī)械通氣≥7 d；⑤多器官功能障礙、內(nèi)環(huán)境紊亂，pH 值＜6.8 或血乳酸水平＞15 mmo1／L；⑥周圍大血管解剖畸形或病變、截肢，無(wú)法建立ECMO通路等。

1.5 ECMO 治療方法

1.5.1 設(shè)備 ECMO 機(jī)器使用索林（Sorin）主機(jī)，股、動(dòng)靜脈插管均由Edward 公司提供，動(dòng)脈插管選用18 ～20 Fr 管道，靜脈插管選用20 ～22 Fr 管道。一次性耗材使用成人氧合器（D905）、離心泵頭、血管路均為膽堿涂層材料。

1.5.2 治療模式 9例患者分別采用靜脈-靜脈（veno-venous， V-V）ECMO、靜脈-動(dòng)脈（veno-artery，V-A）ECMO 和靜脈-動(dòng)脈-靜脈（V-A-V）ECMO模式。

1.5.3 ECMO 管理 9例患者均達(dá)到《危重型COVID-19 患者體外生命支持應(yīng)用時(shí)機(jī)及模式選擇專家建議》[6］上機(jī)標(biāo)準(zhǔn)。 上機(jī)前均行心臟超聲。 給予100 U／kg 肝素抗凝后置管，由術(shù)者決定插管位置與型號(hào)。 轉(zhuǎn)流期間維持中心靜脈血氧飽和度大于60%；平均動(dòng)脈壓65 ～70 mm Hg；靜脈血氧飽和度＞55%；LAC 水平在正常范圍內(nèi)。 機(jī)械通氣遵循Karalinska 超保護(hù)性肺通氣原則，潮氣量設(shè)定2 ～4 ml／kg（kg 為理想體重），平臺(tái)壓＜25 cmH2O，呼吸頻率8 ～10 次／min；活化全血凝固時(shí)間維持在200 ～250 s。期間給予充分鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，加強(qiáng)液體及容量管理，預(yù)防及控制感染。 定期檢查機(jī)器運(yùn)作情況，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥及時(shí)處理。

1.5.4 撤機(jī)標(biāo)準(zhǔn) 肺部病變好轉(zhuǎn)、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、氧飽和度上升、心肺功能恢復(fù)，下調(diào)ECMO 流量、膜肺停止氧合，呼吸機(jī)FiO2≤60%，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）≤10 cmH2O，觀察10 min，動(dòng)脈氧飽和度（SaO2）＞92%，動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）＜50 mm Hg；靜態(tài)肺順應(yīng)性≥0.5 ml／（cm·kg），混合靜脈血氧飽和度≥70%，心率、血壓、氧合指數(shù)波動(dòng)小于20%，評(píng)估后可以考慮停止ECMO，上調(diào)呼吸機(jī)參數(shù)至完全呼吸支持模式，繼續(xù)觀察6～24 h 后，撤離ECMO。

1.5.5 并發(fā)癥的診斷 出血定義為穿刺部位或消化道出血，或血紅蛋白下降≥50 g／L。 感染定義為發(fā)生于ECMO 開(kāi)始后與ECMO 停機(jī)72 h 內(nèi)的院內(nèi)感染。 下肢缺血及栓塞定義為下肢動(dòng)脈搏動(dòng)消失伴肢體疼痛、皮溫降低、肢體顏色改變、超聲可見(jiàn)動(dòng)脈或靜脈血栓形成和栓塞。 多器官功能障礙（systemic multiple organ dysfunction， MODS）定義為多種原因?qū)е聶C(jī)體同時(shí)或相繼出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的器官或系統(tǒng)功能障礙或衰竭。 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[7］定義為48 h 內(nèi)血清肌酐上升≥44 μmol／L（0.5 mg／dl）、或7 d 內(nèi)血清肌酐上升大于基線值的1.5 倍、或尿量＜0.5 ml／（kg·h）且持續(xù)6 h。急性肝損傷定義為無(wú)慢性肝病的基礎(chǔ)上各種原因?qū)е碌囊匝遛D(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高為表現(xiàn)肝細(xì)胞損傷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，否則以中位數(shù)和范圍值表示。 采用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)ECMO 運(yùn)行前后不同時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)進(jìn)行比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 9例患者中男性6例，女性3例，年齡43～74歲，平均年齡（60.89±9.61）歲；8例患者有慢性基礎(chǔ)病史，其中高血壓6例，糖尿病5例，冠心病4例，腎功能不全2例，陳舊性心肌梗死2例，支氣管哮喘1例。 行V-V ECMO 6例，V-A ECMO 1例，V-A-V ECMO 2例；ECMO 輔助中位時(shí)間為216 h（89～696 h），住院中位時(shí)長(zhǎng)為35 d（17～56 d）。 最終5例成功撤機(jī)后康復(fù)出院；4例搶救無(wú)效死亡；總撤機(jī)成功率55.6%，生存出院率55.6%。 見(jiàn)表1。

2.2 ECMO 輔助前后觀察指標(biāo) 9例患者ECMO 上機(jī)前均存在不同程度呼吸功能障礙，均行氣管插管輔助機(jī)械通氣（輔助壓力控制模式，壓力8 cmH2O，PEEP 12 cmH2O，氧濃度100%）。 所有患者ECMO上機(jī)前均使用血管活性藥物，包括腎上腺素和（或）去甲腎上腺素0.1～1.2 μg／（kg·min），多巴胺10 ～18 μg／（kg·min），使用劑量在ECMO 輔助后均可逐漸下調(diào)。 較前相比，ECMO 治療24 h 后9例患者OI 上升，VIS 評(píng)分和血乳酸值下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表2。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況及預(yù)后 ECMO 治療過(guò)程中9例患者均出現(xiàn)并發(fā)癥。 其中，7例（77.8%）患者出現(xiàn)AKI，5例（55.6%）感染，5例（55.6%）肝功能損傷，4例（44.4%）出血，3例（33.3%）血栓形成。 其中，2例患者由于嚴(yán)重血流感染并發(fā)感染性休克，導(dǎo)致循環(huán)衰竭死亡；2例患者由于呼吸衰竭合并粒細(xì)胞減少、雙下肢深靜脈血栓等全身MODS 死亡。

3 討 論

ECMO 作為短期呼吸循環(huán)替代的機(jī)械輔助裝置，其驅(qū)動(dòng)泵可將患者體內(nèi)靜脈血引出體外，經(jīng)氧合器氧合并排除二氧化碳后重新泵回患者體內(nèi)，從而為患者提供呼吸循環(huán)支持，可應(yīng)用于危重型COVID-19 患者的挽救性治療中[8］。 主要模式有三種：VV ECMO、V-A ECMO、V-A-V ECMO。

COVID-19 患者循環(huán)功能相對(duì)穩(wěn)定時(shí)，V-V ECMO 為呼吸支持首選模式。 V-V ECMO 僅提供氣體交換，機(jī)體灌注仍然依靠患者心臟的泵功能。 故輔助時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心功能，心功能不全時(shí)可改為VA ECMO；若心功能恢復(fù)，僅需呼吸支持，也可由V-A ECMO 改為V-V ECMO。

病例2 患者行V-A ECMO 后心功能較前明顯改善。 下調(diào)ECMO 血流量及氣流量至1 L／min，5 h后SaO2下降、PaCO2升高、OI 低，復(fù)查影像學(xué)提示肺部炎癥無(wú)明顯改善，故仍需ECMO 維持氧合；患者治療過(guò)程中有出血事件發(fā)生，V-A ECMO 所需抗凝劑量大，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 故更換為V-V ECMO 模式繼續(xù)輔助，待肺功能恢復(fù)后成功撤機(jī)。

表2 ECMO 治療前后部分指標(biāo)比較（n＝9）

患者以V-V ECMO 模式運(yùn)行期間，當(dāng)出現(xiàn)各種因素引起的藥物無(wú)法糾正的心功能不全[定義為：心臟指數(shù)＜2 L／（m2·min）持續(xù)3 h 以上；代謝性酸中毒，BE 值＞-5 mmol，LAC＞5 mmol／L 持續(xù)3 h 以上；大劑量血管活性藥物維持下，平均動(dòng)脈壓50 ～60 mm Hg，尿量＜0.5 ml／（kg·h）］時(shí)，也可改為V-A-V ECMO 模式輔助。 即在V-V ECMO 系統(tǒng)基礎(chǔ)上另外增加一條通向動(dòng)脈系統(tǒng)的插管，將一部分氧合過(guò)的血液逆行送回動(dòng)脈系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)心臟輔助（V-A ECMO）的作用，此種改良可有效地提供氧供和血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)血液回流，更好地對(duì)冠狀動(dòng)脈和腦循環(huán)的血流進(jìn)行補(bǔ)充。

病例3 患者行V-V ECMO 輔助后，手指末端氧飽和度95%以上、氧分壓60 ～100 mm Hg、LAC 大致正常，但胸片透亮度持續(xù)性變差，超聲示心臟舒張功能減退、肺壓增加，考慮為肺部滲出。 為減少肺部滲出，降低肺毛細(xì)血管肺壓，減少肺循環(huán)容量，故改為V-A-V ECMO。 為解決V-A-V ECMO 動(dòng)靜脈血流分配較難目標(biāo)性調(diào)整問(wèn)題，實(shí)施了雙臺(tái)ECMO 模式：右股靜脈-右頸內(nèi)靜脈V-V ECMO 使用成人膜肺，血流量2.68～3.5 L／min，離心泵轉(zhuǎn)速3240～3525 r／min，氣流量6～7 L／min，氧濃度100%；左股靜脈-右股動(dòng)脈V-A ECMO 使用兒童膜肺，血流量1.45 ～2.26 L／min，轉(zhuǎn)速2659 ～3231 r／min，氣流量2.5 ～3.5 L／min，供氧濃度100%，即為V-V ECMO+V-A ECMO 模式。 該患者輔助后心肺功能逐漸恢復(fù)，但由于嚴(yán)重血液感染并發(fā)感染性休克，最終因循環(huán)衰竭死亡。

COVID-19 患者輔助失敗的原因受多種因素影響[9］。 其中，最主要的原因即為疾病發(fā)展為不可逆的MODS，且發(fā)生率與患者原本的呼吸循環(huán)狀況相關(guān)。 根據(jù)臨床觀察和尸體解剖結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)大量滲出及透明膜形成，肺泡隔血管充血、水腫；部分肺泡腔滲出物機(jī)化和肺間質(zhì)纖維化；肺內(nèi)支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見(jiàn)黏液及黏液栓形成。 以上病理改變可嚴(yán)重影響肺泡換氣功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)難治性低氧血癥。 除此之外，Zhou 等[10］的研究表明，高齡、序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分、D-二聚體水平＞1 μg／L 等指標(biāo)都能顯著增加患者死亡率。 各地區(qū)ECMO 技術(shù)開(kāi)展情況、耗材供給是否充足、治療時(shí)機(jī)選擇等多方面因素也可影響患者死亡率。 危重型患者病情變化快，且疾病尚處于研究中，治療方案也有所改變，故隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)逐漸加深，診療方案不斷完善，死亡率也會(huì)出現(xiàn)降低趨勢(shì)。

經(jīng)ECMO 輔助患者在治療期間可能發(fā)生多種并發(fā)癥。 研究表明[11］，成人ECMO 最常見(jiàn)的并發(fā)癥為腎功能不全、感染所致的膿毒血癥及出血。 本研究中9例患者均出現(xiàn)并發(fā)癥，其中以腎功能不全（77.8%）發(fā)生率最高，原因可能與患者病情危重、嚴(yán)重低心排導(dǎo)致的腎臟低灌注有關(guān)，也可能與長(zhǎng)時(shí)間ECMO 導(dǎo)致的機(jī)械性溶血、腎血管栓塞、全身炎癥反應(yīng)等因素相關(guān)[12-13］，一旦發(fā)生應(yīng)調(diào)整腎臟代謝藥物濃度、停止使用腎毒性藥物或采用持續(xù)腎替代治療或腹膜透析治療。 感染（55.6%）的發(fā)生多與深部動(dòng)、靜脈置管、輔助時(shí)間過(guò)長(zhǎng)及操作不當(dāng)有關(guān)，ECMO氧合器中空纖維膜也可被微生物定植，成為潛在的感染源。 此外，患者機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)、免疫力低下、應(yīng)用廣譜抗生素等因素都可引起輔助過(guò)程中并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

總而言之，ECMO 輔助治療危重型COVID-19患者療效顯著，能挽救部分患者生命，但存在多種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[11，14］。 故應(yīng)嚴(yán)格掌握上機(jī)指征、明確介入時(shí)機(jī)，通過(guò)超聲等評(píng)估手段積極預(yù)防并發(fā)癥、一旦發(fā)生及時(shí)處理，將患者風(fēng)險(xiǎn)降到最低。