李雙磊， 賴 巍，杜中濤，馬新華，申 華，馮澤坤，盧俊宇，熊瑤瑤，吳 揚(yáng)，張智健，任崇雷，肖蒼松

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 型引起的2019年冠狀病毒?。╟oronavirus disease-19， COVID-19）正在全球蔓延，截至2020年5月30日，全球共報(bào)告感染5888498例，死亡363210例（約占全球死亡率的6.2%）。 世界衛(wèi)生組織估計(jì)，81%的COVID-19 患者癥狀輕微，約14%進(jìn)展為重癥，而5%可進(jìn)展為危重癥。 總病死率為2.3%，但報(bào)告的危重癥患者死亡率可高達(dá)49.0%[1］。 在COVID-19 重癥患者中，有67%～85%可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[2-3］。 根據(jù)這些證據(jù)，COVID-19 患者發(fā)生ARDS 時(shí)，可采用有創(chuàng)機(jī)械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）來解決難治性低氧血癥。 當(dāng)患者癥狀更為嚴(yán)重時(shí)，世衛(wèi)組織和NHCC（North Hennopin Community College）建議，可采用體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）提供呼吸支持（如有必要，同時(shí)循環(huán)支持）[4-5］。 IMV 和ECMO 的規(guī)范應(yīng)用可以顯著降低重癥患者的死亡率，歸因于合理的用藥和及時(shí)的治療干預(yù)。 本研究旨在探討對COVID-19感染患者行IMV 或ECMO 干預(yù)的療效及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了150名在2020年1月6日至3月18日期間實(shí)驗(yàn)室確診的COVID-19 危重病患者。 本研究入組患者來自包含武漢火神山醫(yī)院在內(nèi)的軍隊(duì)、地方支援武漢臨時(shí)組建醫(yī)院收治的150例實(shí)驗(yàn)室確診的COVID-19 危重病患者，所有臨時(shí)組建醫(yī)院均為中國政府為應(yīng)對COVID-19 的爆發(fā)而專門建設(shè)的，主要用于治COVID-19 患者。 診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華人民共和國國家衛(wèi)生委員會(huì)新型冠狀病毒防控指南（第5 版）[5］。

1.2 觀察指標(biāo) ①患者基本情況：性別、年齡、原發(fā)疾病等；②臨床指標(biāo)：患者收入ICU 時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，如動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)（pH 值）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet， PLT）；感染相關(guān)指標(biāo)：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）；肝腎功能：血肌酐（serum creatinine， SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartic transaminase， AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)：乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、肌鈣蛋白（troponin，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、肌紅蛋白（myohemoglobin，Mb）；凝血功能指標(biāo)：纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、D-二聚體；③機(jī)械通氣開始時(shí)間、機(jī)械通氣模式及參數(shù)、氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）等。

1.3 研究終點(diǎn)及分組 截止目前，所有入組患者均已出院或死亡。 依據(jù)患者接受呼吸支持治療措施，分為接受IMV 治療患者（IMV 組）和非IMV（包括無創(chuàng)通氣、高鼻流量氧療和無輔助通氣）治療患者（非IMV 組）；而IMV 組患者進(jìn)一步分為接受ECMO 組患者（ECMO 組）和非ECMO 組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL，QU）］表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以百分比表示，兩組間比較采用X2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。 采用單變量分析和多變量logistic 回歸分析方法，分析COVID-19 感染危重癥患者入ICU 后行IMV 治療、ECMO 治療的危險(xiǎn)因素。 先采用Logistic單因素分析篩選出的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步對單因素分析中P＜0.02 的變量通過多因素stepwise logistic 回歸分析進(jìn)行比較研究。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本資料及臨床特征 患者臨床資料數(shù)據(jù)來源于包含武漢火神山醫(yī)院在內(nèi)的軍隊(duì)、地方支援武漢臨時(shí)組建醫(yī)院的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫。 150例患者平均年齡67.8歲（35 ～100歲），男性占63.3%。 高血壓（58.7%） 是最常見的合并癥，其次是糖尿病（20%）和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。?%）。 其中61例患者接受了非IMV 支持治療，而89例（59.3%）由于呼吸衰竭需要接受IMV 治療。 研究人群中合計(jì)死亡67例，總體死亡率44.7%。 與非IMV 組相比，IMV 組死亡率明顯升高（69.7% vs. 8.2%，P＜0.001）（表1）。 IMV 組89例患者中38例（42.7%）接受了ECMO 治療，ECMO 組的存活率高于非ECMO 組（52.6% vs. 13.7%，P＜0.001）（表2）。

表1 IMV 組和非IMV 組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及治療結(jié)局

表2 ECMO 組和非ECMO 組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及治療結(jié)局

2.2 危重癥患者接受IMV、ECMO 治療的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析顯示，IMV 組與非IMV 組間患者WBC、Hb、CRP、PCT、Tbil、Mb 有顯著性差異，但兩組之間年齡、性別及并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異（表3）。 進(jìn)一步多變量回歸顯示，較高WBC（OR 4.897，95%CI：2.165 ～11.073，P＜0.001）、PCT（OR 2.865，95%CI：1.309 ～6.269，P＝0.008）和較低Hb（OR 0.313，95%CI：0.134～0.735，P＝0.008）是患者接受IMV 治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

單因素分析顯示，相對于非ECMO 組患者，接受ECMO 治療患者年齡更小，合并冠心病比例更高（P＝0.01），更高水平的PCT、AST、Tbil、Mb、Fbg、PT、以及D-二聚體＞0.5 mg／L 的比例（表5），并且入院至接受IMV 治療的間隔時(shí)間更短，而PaO2／FiO2更低（表6）。 進(jìn)一步多變量回歸顯示，年齡大于65歲（OR 0.175，95%CI：0.036～0.855，P＝0.031）和較高的PaO2／FiO2（OR 0.014，95%CI：0.001 ～0.143，P＜0.001）是患者接受非ECMO 治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表7）。

表3 IMV 組和非IMV 組患者檢驗(yàn)指標(biāo)的比較[n（%）］

3 討 論

危重型COVID-19患者病情進(jìn)展非常迅速，大多數(shù)COVID-19 合并嚴(yán)重ARDS 患者早期肺復(fù)張及俯臥位可一定程度上改善患者氧合狀況，但隨著病情進(jìn)展，卻收效甚微。 及時(shí)準(zhǔn)確的臨床決策，依據(jù)患者病情選擇合適的治療方案極為關(guān)鍵。 本研究結(jié)果顯示，在進(jìn)入ICU 時(shí)病情更為復(fù)雜、伴有更嚴(yán)重的低氧血癥和炎癥反應(yīng)，以及合并更多器官損傷和繼發(fā)性細(xì)菌感染傾向的患者，在ICU 治療后期接受IMV的概率顯著升高。 根據(jù)美國食品和藥物管理局建議，PCT 已被廣泛用于指導(dǎo)下呼吸道感染的抗生素治療[6］，在之前的一項(xiàng)研究中，PCT 增高已被報(bào)道與COVID-19 患者死亡顯著相關(guān)[7］。 而本研究中的多因素分析首次表明，PCT 的升高與COVID-19 患者需要接受IMV 治療獨(dú)立相關(guān)，對于指導(dǎo)危重型COVID-19 患者的機(jī)械通氣應(yīng)用時(shí)機(jī)具有一定的指導(dǎo)意義。

表5 ECMO 組和非ECMO 組患者檢驗(yàn)指標(biāo)比較[n（%）］

表6 ECMO 組和非ECMO 組呼吸支持指標(biāo)比較

表7 ECMO 治療組和非ECMO 有創(chuàng)通氣組危險(xiǎn)因素多變量logistic 回歸分析[n（%）］

在本隊(duì)列研究中，大約60%的65歲以下接受IMV 的COVID-19 患者使用了ECMO。 根據(jù)體外生命支持組織COVID-19 的臨時(shí)指南，高齡是絕對的禁忌證[8］，因?yàn)闄C(jī)體免疫力下降和生理機(jī)能惡化的老年人不太可能經(jīng)受ECMO 相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而且，大量研究證明患者高齡提示ECMO 預(yù)后不良[7］。此外，PaO2／FiO2的比值被認(rèn)為是對ARDS 嚴(yán)重程度進(jìn)行分級的氧合評價(jià)指標(biāo)，也反映了機(jī)體本身肺功能和人工肺支持的水平。 毋庸置疑，及時(shí)的ECMO治療能降低危重型COVID-19 患者的早期病死率，但COVID-19 患者ECMO 輔助時(shí)間普遍較長，而最終能否改善患者預(yù)后，對于心肺功能、凝血指標(biāo)、感染情況等基礎(chǔ)功能要求較高，這些均提示對于高齡、臟器基礎(chǔ)狀況差的COVID-19 患者啟用ECMO 時(shí)應(yīng)嚴(yán)格評估風(fēng)險(xiǎn)及適應(yīng)證。

與H1N1 大流行的經(jīng)驗(yàn)相似[9］，本研究中幾乎所有接受ECMO 治療的患者都出現(xiàn)了嚴(yán)重的ARDS。在前期一項(xiàng)研究中，ECMO 被認(rèn)為是搶救性治療措施[10］。 與最近的研究一致[11］，本研究結(jié)果提示ECMO 支持是一種相對可靠的治療方案，與非ECMO組相比COVID-19 危重癥患者死亡率顯著降低（P＜0.001）。 但由于本研究入組患者相對較少；且應(yīng)用ECMO 救治危重癥者患者時(shí)考慮醫(yī)療資源及患者的身體承受能力，故對ECMO 患者的選擇有一定的傾向性；以及受限于其回顧性研究性質(zhì)，故所得出的結(jié)論推廣應(yīng)用時(shí)需慎重。

綜上所述，較高水平的WBC、PCT 和較低水平的Hb 是危重型COVID-19 患者后期接受IMV 治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 而在接受IMV 治療的COVID-19患者中，PaO2／FiO2較低和年齡在65歲以下的患者接受ECMO 治療的可能性較高。 本研究對于合理制訂患者的個(gè)體化治療方案具有一定的臨床指導(dǎo)意義，而及時(shí)對合適的危重型COVID-19 患者實(shí)施IMV 和ECMO 治療，對于有效改善危重患者的臨床管理和預(yù)后極為關(guān)鍵。