周 群，徐喬喬，朱幼玲，黃治飛，王昌林，孫中武

目前動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的二級(jí)預(yù)防是抗血小板聚集。但由于對(duì)抗血小板藥物聚集有效性的監(jiān)測(cè)不足，導(dǎo)致抗血小板藥物不足或過(guò)量，引起腦梗死或腦出血的發(fā)生。血栓彈力圖(thromboelastic diagram，TEG)是一種通過(guò)測(cè)量凝血過(guò)程中全血黏彈性的特性，反映機(jī)體內(nèi)止血過(guò)程中血凝塊的形成以及溶解的全部信息[1]，從而可以準(zhǔn)確的評(píng)估血栓形成和纖維蛋白溶解情況。通過(guò)TEG對(duì)抗血小板藥物進(jìn)行有效的測(cè)定，客觀的評(píng)價(jià)機(jī)體對(duì)藥物的敏感性，同時(shí)通過(guò)檢測(cè)抗血小板藥物對(duì)血小板的抑制率，指導(dǎo)臨床治療。

有研究[2]顯示，在缺血性腦梗死中，腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)的發(fā)生率較高，尤其是亞洲人群。CMBs患者抗血小板治療不增加腦梗死急性期相關(guān)腦出血及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[3]，但會(huì)增加CMBs,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.71)[4]。該研究主要著眼于在TEG指導(dǎo)下入組患者隨訪90 d，觀察凝血過(guò)程中的各項(xiàng)指標(biāo)以及不同程度的血小板抑制率對(duì)CMBs的影響，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2018年4月～2019年6月就診與合肥市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為急性腦梗死的患者150例，治療上予以單用抗血小板藥物阿司匹林以及他汀類藥物，均未使用抗凝藥物，其中男性81例，女性69例，收集患者詳細(xì)的臨床資料。對(duì)所有入選的患者進(jìn)行90 d的隨訪，與入院時(shí)相比，以CMBs數(shù)量增加是否≥3個(gè)，分為CMBs組和無(wú)CMBs組；以入院時(shí)TEG檢測(cè)的結(jié)果，分為抗血小板聚集良好組(阿司匹林抑制率>75%)、效果一般組(50%<阿司匹林抑制率≤75%)和無(wú)效組(阿司匹林抑制率≤50%)。觀察各組間CMBs的數(shù)目增加與TEG之間的關(guān)系。同時(shí)對(duì)90 d再次發(fā)生腦卒中(出血或缺血性卒中)病例數(shù)進(jìn)行對(duì)比分析。CMBs的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在頭顱SWI序列上表現(xiàn)為邊界清晰、類圓形、直徑在2～5 mm低信號(hào)病灶，但同時(shí)要與血管周圍間隙擴(kuò)大，海綿狀血管瘤等相鑒別。腦梗死納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014年中國(guó)缺血性腦卒中[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)改良版TOAST分型，分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型，且NIHSS評(píng)分為<16分的輕中度腦梗死，并經(jīng)頭顱核磁DWI確診為新發(fā)腦梗死，并且為首次發(fā)病，同時(shí)要進(jìn)行磁共振SWI序列的檢查；②年齡18～80歲；③起病到完成影像學(xué)檢查在2周之內(nèi)；④知情并同意。腦梗死排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能配合完成頭顱SWI以及其它相關(guān)檢查的患者；②長(zhǎng)期口服抗凝劑的心源性卒中；③既往長(zhǎng)期服用抗血小板聚集藥物；④本次發(fā)病進(jìn)行rt-PA溶栓者；⑤嚴(yán)重卒中(NHSS評(píng)分≥16分) 。

1.2 TEG檢測(cè)方法入選患者均在阿司匹林治療后7 d進(jìn)行TEG監(jiān)測(cè)，首先先用3.2%枸櫞酸鈉抗凝管，然后再用肝素濃度>14.5 IU/ml抗凝管的順序?qū)颊哌M(jìn)行靜脈抽血，采用美國(guó)BD公司采血管，各抽取2.7 ml,并在120 min之內(nèi)使用血栓彈力圖儀(重慶鼎潤(rùn)公司，型號(hào)DRNX-Ⅲ)進(jìn)行血小板抑制率檢測(cè)。

1.3 TEG各參數(shù)以及意義TEG各參數(shù)見(jiàn)圖1。凝血反應(yīng)時(shí)間(reaction time,RT)：反映從纖維蛋白原被激活到形成纖維蛋白網(wǎng)的情況，是檢測(cè)凝血因子的一個(gè)綜合性指標(biāo)。K值：從RT時(shí)間終點(diǎn)至描記幅度達(dá)20 mm所需時(shí)間，主要反映纖維蛋白的功能。α角度：從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度做切線與水平線的夾角，意義同K值。MA值：主要受血小板及纖維蛋白原兩個(gè)因素的影響，反映血凝塊的強(qiáng)度及其穩(wěn)定性，代表血小板的功能。MA-AA:代表未被阿司匹林抑制的血小板。凝血綜合指數(shù)(clotting index,CI):反映樣本在各種條件下的凝血綜合狀態(tài)，正常值在-3～+3之間，數(shù)值<-3代表凝血功能低下，數(shù)值>+3代表血液高凝，此參數(shù)能綜合反映出出血的風(fēng)險(xiǎn)和凝血的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 TEG描述的血凝塊形成速度以及強(qiáng)度曲線

1.4 隨訪和臨床終點(diǎn)事件通過(guò)門診、電話隨訪等方式每月隨訪1次，90 d后再次完善患者頭顱SWI檢測(cè)，并與入院時(shí)的SWI對(duì)比，CMBs增加≥3記錄為陽(yáng)性，每次隨訪詳細(xì)記錄患者服藥情況并做及時(shí)調(diào)整，同時(shí)記錄患者是否發(fā)生終點(diǎn)事件以及發(fā)生其時(shí)間。臨床終點(diǎn)事件包括腦卒中(腦梗死再發(fā)或腦出血)、心肌梗死以及不能規(guī)律服藥。

2 結(jié)果

2.1 CMBs患者一般臨床資料比較除去失訪患者5例(男性1例，女性4例)，最終隨訪145例(男性80例，女性65例)。CMBs患者共58例，其中男34例，女24例。與無(wú)CMBs比較，CMBs與花生四烯酸(arachidonic acid, AA)抑制率的增強(qiáng)、MA-AA值的下降、 角度的增大、RT的延長(zhǎng)、年齡的增加、糖尿病病例數(shù)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)的增高、NIHSS評(píng)分的增加、腦白質(zhì)疏松的數(shù)量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 影響CMBs的多因素Logistics回歸分析將單因素分析篩選出來(lái)的相關(guān)變量入選到Logistics多因素回歸分析，以CMBs為因變量，以AA抑制率、MA-AA、α角度、年齡、糖尿病、HDL-C、NIHSS評(píng)分、腦白質(zhì)疏松為自變量，分析顯示，年齡、HDL-C、AA抑制率、MA-AA、RT是CMBs的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，α角度、腦白質(zhì)疏松、NIHSS評(píng)分不是CMBs的危險(xiǎn)因素(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 阿司匹林不同程度的抑制率對(duì)CMBs的影響145例患者臨床終點(diǎn)中僅2例為腦出血，分別在良好組和一般組，其余再發(fā)患者均為腦梗死，未發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者。與無(wú)效組比較，良好組在CMBs以及腦卒中事件的數(shù)量上、KT和RT時(shí)間的縮短以及MA-AA值的下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，一般組與無(wú)效組在CMBs的數(shù)量上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在腦卒中事件數(shù)量以及KT與RT時(shí)間的縮短以及MA-AA值的降低上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。良好組與一般組在腦卒中事件數(shù)量上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在CMBs的數(shù)量上、RT時(shí)間的縮短以及MA-AA值的上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 CMBs患者一般臨床資料的比較

表2 影響CMBs的多因素Logistics回歸分析

表3 阿司匹林不同程度的抑制率對(duì)CMBs的影響

3 討論

抗血小板治療在缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中起到至關(guān)重要的作用，既往抗血小板的有效性主要關(guān)注于臨床效果，未對(duì)其實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行分析，而TEG是檢測(cè)抗血小板有效率的一種可靠方法。CMBs是由于顱內(nèi)小血管損傷后使得血管壁的通透性增加，血細(xì)胞從損傷的管壁中漏出，被游走的巨噬細(xì)胞吞噬，在局部形成含鐵血黃素的沉積。目前大量的研究[6-7]證實(shí)，抗血小板治療與CMBs明顯相關(guān)，是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CMBs患者不僅更容易發(fā)生腦梗死，而且影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，與癡呆有著明顯相關(guān)，影響執(zhí)行功能，還對(duì)記憶、語(yǔ)言以及視空間功能有著同樣的影響[8-9]。本文主要觀察TEG指導(dǎo)下的阿司匹林治療對(duì)CMBs的影響，研究凝血過(guò)程中的各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)CMBs的影響，指導(dǎo)臨床應(yīng)用，提高患者生存質(zhì)量。

目前研究表明年齡是CMBs高危因素[10]，年齡越大，發(fā)生CMBs風(fēng)險(xiǎn)越大，成為國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的CMBs的高危因素，但目前對(duì)HDL-C影響CMBs的結(jié)果不一，Ding et al[11]認(rèn)為老年人中高HDL-C是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而Jeerakathil et al[12]研究中發(fā)現(xiàn)，血脂與CMBs并無(wú)明顯相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外研究[13-14]表明血清總膽固醇低水平是導(dǎo)致CMBs的危險(xiǎn)因素之一。研究顯示血液中一定水平的總膽固醇有助于修復(fù)血管壁，保證血管壁的完整性。本研究結(jié)果與Ding et al[11]研究相一致，原因可能如下，血脂是中老年人動(dòng)脈粥樣硬化的重要組成部分，尤其是低密度脂蛋白，是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，但血脂系血管壁受損時(shí)及時(shí)填補(bǔ)血管壁的重要成分，對(duì)保證血管壁的完整性有一定的正面意義。HDL-C具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，對(duì)預(yù)防心腦血管疾病有積極作用，可以將血管中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，使其轉(zhuǎn)化為膽汁酸、性激素以及維生素D，減輕血管的粥樣硬化。同時(shí)HDL-C可以抑制肝外組織細(xì)胞攝取過(guò)多的低密度脂蛋白，減少其在細(xì)胞內(nèi)的堆積。因此，HDL-C在減輕動(dòng)脈粥樣硬化的同時(shí)，在一定程度上破壞了血管壁的完整性，容易導(dǎo)致CMBs的發(fā)生[12]。

血小板在生理性止血中起到重要作用，活化的血小板在血管壁破損能夠及時(shí)填補(bǔ)破損的血管壁，減少紅細(xì)胞的滲漏，防止出血。MA代表凝血過(guò)程中血凝塊的最大強(qiáng)度以及穩(wěn)定程度，在臨床上應(yīng)用MA值來(lái)綜合反映血小板質(zhì)量和數(shù)量。MA值越高代表血凝塊穩(wěn)定性以及凝固性越好，越容易形成血栓。反之，容易并發(fā)出血。AA抑制率是指被抑制的血小板百分比，MA-AA是指未被抑制存留在血管中的血小板，所以AA抑制率越高，起到生理學(xué)止血作用的血小板數(shù)量越少，從而更容易出現(xiàn)CMBs。

RT參數(shù)反映內(nèi)、外源性和共同通路，是生理性止血的另一個(gè)重要組成部分，RT值越低說(shuō)明凝血因子功能越強(qiáng)，更容易起到止血作用，甚至形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，反之則更容易導(dǎo)致出血，表現(xiàn)為血管通透性增加，更容易出現(xiàn)CMBs.

本研究對(duì)所有入組對(duì)象進(jìn)行隨訪90 d后發(fā)現(xiàn)，效果良好組(阿司匹林抑制率>75%)和效果一般組(50%<阿司匹林抑制率≤75%)與無(wú)效組(阿司匹林抑制率≤50%)相比CMBs發(fā)生率要高，且效果良好組與無(wú)效組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而效果一般組與無(wú)效組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。效果良好組腦卒中再發(fā)率與效果一般組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但都明顯低于無(wú)效組腦卒中再發(fā)率。本研究表明KT值、RT值以及MA-AA值，是反映凝血功能以及抗血小板能力的有效指標(biāo)。對(duì)于急性腦梗死患者應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療，保持阿司匹林抑制率在50%～75%時(shí)，可以有效的對(duì)腦卒中患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防同時(shí)減少CMBs的發(fā)生。

目前由于氯吡格雷抗血小板是通過(guò)肝臟代謝后發(fā)揮作用，影響因素較多，且目前對(duì)氯吡格雷替代藥物用于缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防的作用，尚具有不確切性，同時(shí)由于病例數(shù)量不足，未對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)只是單純統(tǒng)計(jì)CMBs的數(shù)量增加，未對(duì)其部位進(jìn)行分析對(duì)比，需要在以后的工作中進(jìn)一步收集對(duì)照研究。

綜上，本研究表明KT值、RT值以及MA-AA值，是反映凝血功能以及抗血小板能力的有效指標(biāo)。高齡以及高HDL-C、AA抑制率過(guò)高、MA-AA值較低、RT延長(zhǎng)是CMBs的危險(xiǎn)因素。有效的抗血小板治療可減少90 d內(nèi)腦梗死的發(fā)生率，但腦微出血的發(fā)生率會(huì)明顯增加。應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防時(shí)，保持阿司匹林抑制率在50%～75%之間，可以有效的對(duì)腦卒中患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防同時(shí)減少CMBs的發(fā)生。